Способ получения 22 (R ,S)– 11 бета , 21-дигидрокси – 16-альфа , 17-бутилиденбисоксипрегна-1,4-диен -3,20-диона

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Рихтер Гедеон Ведъесети Дъяр, РТ (Венгрия)Т 11 а 1 еп А. ат К. Вгапзапа. упт 11 е 515 ат АпШПаттатогу Ргореггйез 01 Виаезопше. А пеку Моп-Ьаюдепатеа МисосогпсоШ шип НЕЬ Ьоса Астйуйту- Аг 2 пе 117 ог 5 с 1 шп 8. 1979 29 (11), 1887.Патент ФРГ Не 2323215. кл. С 07.1 5/00, 1973Патент США Не 3037914. кл. 195-51, 1962(57) Изобретение касается стероидов, в частности получения 22(К,)-113, 21-дигидрокси-16 а, 7 бутилиденбисокси-прегна- 1 ,4-диен-3 ,20-диона,обладающего фармакологическим действием на Живой организм. Цель - создание способа получения указанного продукта с желаемым соотношением изомеров. Синтез ведут реакцией 116, 1601 ,17-тригидрокси-21-эцетокси-прегна-1 ,4-диен 3,20-дион-16,17-метиловый эфир, циклоортомуравъиной кислоты с н-бутиралъдегидом при молярном соотношении 12, в среде тетрагидрофурана в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре с последующим омътлением полученного продукта в присутствии перхлорной кислоты. В этом случае получают целевой продукт с соотношением 221128 изомеров 11,чистотой до 96 .Известны 16 а тидроксикортикоидены. обладающие аналогичным или улучшенным противофлогистическим действием как естественные гормоны коркового слоя надпочечника, например гидрокортизон, при этом их незначительное отрнцател ьное задержи дающее натрий действие. которое оказывает влияние на содфржание соли в организме. практически не принимается во внимание.Известные кортикоид-1 б.17-циклоальдегидацетали. полученные из 160 тидроксикортикоиден. обладают противофлогисд тическим действием. Среди этих производных находят такие активные вещества. которые используются в терапии. как (22 8,3 1 Д 21-дигидрокси-16 а. 17 бутилидвн- бисоксипрегна-1 д-диен-ЗДО-дион (в дальнейшем обозначается будезонид). Активное вещество. используемое в терапии. представляет собой смесь изомеров. содержащую примерно 50-501. 2287 и 22 З-иаомер.Такая смесь изомеров необходимые фармацевтической промышленность.Целью изобретения является разработка такого синтеза. благодаря которому возможно получение конечного продукта с желаемым соотношением изомеров.Известно. что будезонид с эпимерным соотношением 11 можетбыть получен с помощью следующего синтеза. который дает хороший выход и выгоден для промышленных условий.На первой стадии обычным образом ацетилируют 16 а-гидроксигидрокортизон в 21 положении. Производное ацетокси с помощью триметилортоформиата переводят в 16.17-циклоортоформиат в котором цикли ческий ортоформиат образует 1.2-двойнуюИзобретение основывается на значениях того. что кеталь. полученный реакцией обмена 1 Б.17-циклоортоформиата с бути трал ьдегидом. содержит 22 Н- и 225-эпимерыв соотношении 11. На хорошее апимерное соотношение не оказывает влияния последнее ацетилирование. Важнейшей стадией предлагаемого способа является реакция обмена циклического ортоэфира с бутиральдегидом. синтезом. содержащим вышеуказанный обмен. можно получать будезонид с эпимерным соотношением 11. и выходом 52 Ь. В соответствии с изобретением Пр 1662,17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1.4 и диен-3.2 О-дион-16.17-метиловый эфир циклоортомуравьиной кислоты обменивается сбутиральдегидом в присутствии кислого катализатора и при необходимости в присутствии связующего воду средства в полярном апротонном растворителе и полученное 21-ацетокси-производное омыляется обычным путем в присутствии кислоты.При обмене циклического эфира ортомуравьиной кислоты в циклический альдегидацеталь ацетильная группа 21-гидроксигруппы и В-кольцо остаются не поврежденными. и Н- и З-изомеры образуются в 22-позиции в соотношении 11.В качестве кислого катализатора можно использовать кислоту. перхлоркислоту. то луолсульфокислоту. метансульфокислоту.зтвнсупьфокислоту. пиридинтоэилат. лютидинтозилат. колидинтозилат или серную кислоту. предпочтительнее перхлоркислоту. метансульфокислоту или пиридинтозилат. Расходуют 0.1 до 2 моль катализатора на моль ПД . 16 а. 17-тригидрокси 21-ацетоксипрегна-1 .4-диен 3.20 диен-1 Б.17-цик .ствах. для того. чтобы исключить нежелательные побочные реакции. работают при использовании водных кислот в качестве кислого катализатора в присутствии связывающего воду средства. В качестве связывающего воду средства используют уксуснокислый ангидрид или фосфорпентоксид. иПроцесс обмена можно контролировать с помощью тонкослойной хроматографии. Для выделения конечного продукта реакционную смесь выливают в 10 О 200-кратное количество воды. рассчитанное на исходный материал использованного эфира ортомуравьиной кислотьн- причем вода может содержать основание в незначительном избытке. эквивалентном к катализатору. В качестве основания можно указать на кислый углекислый натрий или кислый углекислый калий.Конечный продукт фильтруют. экстрагируют водой с несмешиваемым растворителем. например. метиленхлоридом. хлороформом или этилацетатом или очищается обычным путем.100 мл стабилизированного свободного от пероксида тетрагидрофурана смешивают с 2.0 мл (0.021 моль) 70 водного раствора лерклоркислоты и по каплям приохлаждении и помешивании добавляют 5.7 мл (О.06 моль) уксуснокислого ангидрида. Раствор взбалтывают 15 мин при комнатной температуре и в атмосфервазота добавляют 1,8дегида. К раствору добавляют 4.63 г (0.О 1 моль) 115. 16 а. 17-тригидрокси-21-ацетоксипрегна-1.4 диен-З.20-дион-16. 17-циклоортометилформиата маленькими частями. Реакционную смесь перемешивают в течение 9 ч и отделяют избыток растворителя при пониженном давлении. маслянистый осадок растворяют а этилацетата. экстрагируют 5 водным раствором гидрогенкарбоната натрия и концентрируют. Т. пл. 163-171 С. Чистота (хроматография тонкой пленки при повышенном давлении) 97,1. Эпимврное соотношение 5347.4.4 г 22(К.)-21 ацетокси-1 1 Д-гидрокси 16 а. 17-бутилиденбисоксипрегнв-1.4-диенЭДО-диона полученного по примеру 1 в атмосфере азота. растворяют в 66 мл метанола. добавляют 4.40 мл 70 водного раствора перклоркислоты и оставляют на 8ч. Реакционную смесь выливают в 880 мл воды. перемешивают 1 ч и фильтруют. Полученное сырое соединение (338 г) растворяют в метиленхлориде и переливают по каплям при помешивании в н-гексан. Выпавший очищенный продукт перекристаллизовывают из безводного этанола,получают 3.62 г (90.25/.) чистого тааульното соединения. т. пл. 239242 С. со 99.8Проводят аналогично примеру 1. однако конечный продукт. содержащийосадок,вместо перекристаллизации и атмосферы азота при комнатной температуре в 66 мл метанола. растворяют 4.4 мл 70 водного раствора перхлоркислоты. смешивают и оставляют на 8 ч. Реакционную смесь выливают в 880 мл воды. в течение часа перемешивают и фильтруют. Полученное титульное соединение растворяют в метиленклориде и по каплям при помешивании переливают в н-гексан. Выпавший очищенный продукт перекристаллиаовывают из безводного этанола. получают 3.68 гП р и м е р 4. 22(К.5)-11,З. 160. 17.21 тетрагидрокси-1 ба. 17-бутилиденбисоксипрегна-4-ен-320-дион-21-ацетат. Смешивают 92 млацетонитрила. 2.0 мл 70 водного раствора перхлоркислоты и 1.21 мл дистиллированного бутиральдегида в. атмосфере азота при комнатной температу ре. После 20 мин помешивания добавляют 4.0 г 16 а-гидрокси-гидрокортизон-2 т-ацетата маленькими частями в течение 30 мин. Обмен протекает в течение 30 мин. Реакционную смесь смешивают с 50 мл 5 водного раствора гидрогенкарбоната калия в атмосфере азота. экстрагируют этилацетатом. промывают экстракт водой до нейтрального состояния. высушивают на сульфате натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. После перекристаллизации полученного масла (эпимерное соотношение 6535) сначала из этанола и затем из эфира получают 2.6 г (5759 Ю чистого титульного соединения с эпимерным соотношениемСмешивают 70 мл бензола с 1.0 г (О.0021 моль) 22(П.)-118. 16 а . 17.21-тетрагидрокси-16 а, 17-бутилиденбисоксипрегн-д-ен 3.2 О-дион-21-ацетата. 0.64 г бензойной кислоты и 0.72 г 2.3-дихлор-5.6-дициано-1 .4 бензохинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят 24 ч при рефлюксе. после охлаждения промывают водой и 5 водным раствором гидроксида натрия и нейтрализуют водой. После концентрирования перекристаллизовывают маслянистый осадок из метиленхлорида/ нгексана 15. получают 0.6 г (60.26) титульногосоединения в апимерном соотношении 8416. чистота 96. у(2.4 моль-экв) 70 водного раствора хлорной кислоты и 0.69 мл (1.4 моль-экв) перегнанного бутиральдегида в атмосфере азота при комнатной температуре. После 20 мин перемешивания добавляют 2.0 г (О.0 О 5 З моль) Чба тидрокси-гидрокортиэона маленькими частями в течение 30 мин. Реакция протекает в течение 1.5 ч. Реакционную смесь смешивают с 28 мл 5 водного раствора гидрогенкарбоната калияв атмосфере азота. экстрагируют этилацетатом. промывают водой до нейтрального состояния, высушивают на сульфат натрия и оттоняют растворитель при пониженном давлении. Кристалливуют полученное масло(22 г, эпимерное соотношение 7525) из эфира. Таким образом получают 1.8 г 08.71,) чистого титульного соединения с т. пл. 19119 ес. . п р и м е р 7. 22(Н.)-11 Д 16 а.17.21 тетрагидрокси-НЗ а. 17 бутилиденбисоксипрегна-т .4-диен-3.20 дион.80 мл бензола смешивают с 0.92 г(О.0021 моль) 22(В.5 Н 18. тва. 17.21-тетрагидрокси-1 Б а. 17-бутилиденбисоксипрегн 4-ен-320-дъвона (соединение по примеру 6 с зпимерным соотношением 70.7293), 0.64 г бензойной кислоты и 0.72 г 2.3 дихлор-5.6 дициано-1.4-бенэохинона при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят в течение 27 ч при рефлюксе. промывают водой при охлаждении. затем 5 водным раствором гидроксида натрия и опять водой. После концентрирования перекристаллизовывают маслянистый осадок из метиленхлорида/и-гексана 15. Таким образом получают 0.54 г (583736) титульногоссоединения с эпимерным соотношением 86.513.5. чистота 94.21,. т. пл. 240-243 С5 г (0.О 119 моль) тба чидрокси-гидрокортизон-М-ацетата и 1.3 г (0.0 О 582 моль) пиридинтозипата растворяют в 75 мл диметилформамида (содержание воды по Карлу Фишеру 0.05), при помешивании а атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляют 5.3 мл триметилортоформиата и раствор перемешивают в течение 1.5 ч. Реакционную смесь переливают в 2 л 5 вод ного раствора гидрогенкарбонатв натрия и перемешивают в течение часа. После фильтрования перекристаллиаовывают из безводного алкоголя с эфиром 25. Получают 5.95 г 60) титульного соединения. ст. та. 110114 С. чистота 95.03. . П р и м е р 9. 22(К.5)-21-ацетокси-11 Д. 16 а . П-тригидроксипрегна-т.4-диен-3.20 дион-1 ба . 17-циклоортометилформиат.300 мл бензола смешивают с 4.63 г(О.О 1 моль) 22(8.)-21-ацетокси-1 113 . 16 а -тдигид роксипрегна-4-ен-3.20-дион-1 ба . 17-цикло ортометилформиата. 3.02 г (0.0248 моль) бензойной кислоты и 3.13 г 2.З-дихлор-5.Бдициано-ъфбензокинона при- комнатной температуре. Реакционную. смесь кипятят 14 ч при рефлюксе и обрабатывают аналогично примеру 5. Таким образом получаютТаким образом. предлагаемый способ позволяет получать будезонид с требую щимсв соотношением изомеров ивысоким выходом.Способ получения 22(Н.5)-11 Д . Эъдигидрокси-1 ба. 17-бутилиденбисоксипрегна 1.4-диен-3.2 О-диона с соотношением 22 К З изомеров 11 обработкой производного 16 а -гидроксикорти зона н-бутирал ьдегидом в среде апротонного полярного растворителя в присутствии перхлорной кислоты, о т л и ч в ю щ и й с л тем. что. с целью повышения выхода целевого продуктапд . 16 а . 17-тригидрокси-21-а цетокси-прегна- 1 ,4-диен-ЗЛО-дион-Ю. 17-метидовый эфир циклоортомуравьиной кислоты в качестве производного 16 а -гидроксикортизона подвер-к гают взаимодействию с н-бутиральдегидом при молярном соотношении 12 в среде тетрагидрофурана в качестве апротонного полирного растворителя в присутствии уксусного ангидрида при комнатной температуре и полученный 22(Н.8)21 ацетоксиНД чидрокси-тб а Ад-бутилнденбисоксипрегна-1.4-диен-3.20 дион омыпяют в присутствии кислоты.Верстка Ка 3 патент, исполнитель Любимов И.Ю. Корректор Молчанова Н.А. Ответственный за выпуск Фаизова Э.3.