Высокоактивное на чувствительных штаммах М. tuberculosis производное B-(тиоморфолин-1-ил) пропиоамидоксима

(51) 61 31/54 (2011.01) 07 417/12 (2011.01) 07 279/12 (2011.01) 07 295/00 (2011.01) 07 295/195 (2011.01) 61 31/06 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) ВЫСОКОАКТИВНОЕ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ ШТАММАХ М.ПРОИЗВОДНОЕ(57) Изобретение относится к химии и фармакологии. Производное -(тиоморфолин-1 ил)пропиоамидоксима предлагается использовать в качестве соединения с высокойпротивотуберкулезной активностью на чувствительных штаммах М. . Преимуществом является достижениебактериостатического и бактерицидного действия на М.у заявляемого соединения в 100 раз более высокого, чем у рифампицинаи снижение токсичности по сравнению с рифампициномв 1,2 раза.(72) Каюкова Людмила Александровна Оразбаева Меруерт Аргынгазиевна Бисмилда Венера Лазаревна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Республиканское государственное предприятие Национальный центр проблем туберкулеза Республики Казахстан Министерства здравоохранения Республики Казахстан 21544 Изобретение относится к химии и фармакологии,конкретно к азотистым производным карбонильных соединений, обладающих противотуберкулезной активностью. Структурным аналогом заявляемого соединения является гидрохлорид О-пара-метоксибензоил-пиперидинопропиоамидоксима (МПК 4 А 61 К 31/21 31/235 31/24 31/452. Предпат. РК 12702. Гидрохлорид О-пара-метоксибензоилпиперидинопропиоамидоксима в качестве соединения с противотуберкулезной активностью / Каюкова Л.А.,Пралиев К.Д., Жумадильдаева И.С., Агзамова Р.А.,Бисмильдина В.Л., Пичхадзе Г.М., ЕсетоваК.У.,опубл. 26.07.2001) со структурной формулой Недостатками структурного аналога являются более низкаяпротивотуберкулезная активность на чувствительных штаммах М.- в 20 раз более активен, чем рифампицин . Из используемых в настоящее время противотуберкулезных средств наиболее близким по применению является рифампицинисточник информации, где он указан, как базовое противотуберкулезное средство Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Москва ООО Новая волна, 2002.-Т. 2. - с.317-318. Рифампицин- 3-(4-метил-1-пиперазинилиминометил)рифампицинявляется полусинтетическим антибиотиком представляет собой кристаллический порошок кирпичного или коричнево-красного цвета. Рифампицин является антибиотиком широкого спектра действия эффективен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры, действует на грамположительные и грамотрицательные кокки. Основным показателем к применению является туберкулез легких и других органов. Суточная доза при лечении туберкулеза у взрослых составляет 0,45-0,6 г. Длительность лечения составляет 1 год. Недостатками рифампицина являются побочные эффекты и высокая токсичность. Задача изобретения заключается в синтезе нового соединения - О-бензоил-(-тиоморфолин-1 ил)пропиоамидоксима,обладающего противотуберкулезной активностью. Технический результат состоит в увеличении противотуберкулезной активности у заявляемого соединения. Технический результат достигается новым соединением с шифром РК-157, описываемым формулой РК-157 - О-бензоил(тиоморфолин-1 -ил)пропиоамидоксим получают взаимодействием (тиоморфолин-1-ил)пропиоамидоксима с хлористым бензоилом. Строение заявляемого соединения подтверждается физико-химическими характеристиками и данными ИК- и ПМР спектров Получение О-бензоил(тиоморфолин-1 ил)пропиоамидоксима описано в примере 1. Пример 1. К 0,8 г (0,004 моль) -(тиоморфолин 1-ил)пропиоамидоксима, 0,36 г поташа в 30 мл абсолютного этилового спирта при перемешивании,комнатной температуре добавили 0,59 г (0,004 моль) бензоилхлорида. Через 2 дня отфильтровали неорганический осадок, после упаривания и перекристаллизации органического остатка из изопропанола получили 0,54 г (74 ) О-бензоил-(тиоморфолин-1-ил)пропиоамидоксима с физико 2 химическими характеристиками и спектральными данными, указанными в таблице 1. Ранее не были открыты полезные свойства этого соединения. Впервые предлагается использовать О-бензол-(тиоморфолин-1 -ил)пропиоамидоксим (РК-157) в качестве соединения менее токсичного, чем базовый туберкулостатик рифампицин, обладающегопротивотуберкулезной активностью на чувствительных штаммах М.37 в 100 раз более высокой, чем активность рифампицина. 21544 противотуберкулезная активность РК-157 оценивалась как бактерицидная показатель минимальная бактерицидная концентрация (МБК,мкг/мл) на жидкой среде Школьниковой на 4 х штаммах чувствительном штамме М.37 и на трех диких штаммах М. ,выделенных от больных, типированных какчувствительный к рифампицину,- устойчивый к рифампицину и-многолекарственноустойчивый,устойчивый к трем препаратам (рифампицину,изониазиду и этамбутолу) бактерицидная активность рифампицинана чувствительных штаммах М.37 и диком штаммеравна 1 мкг/мл, а на устойчивых диких штаммах М.и- 2 мкг/мл. Пример 2. Общая методика определениябактерицидной противотуберкулезной активности(МБК) на жидкой среде Школьниковой. В каждую пробирку с различными концентрациями изучаемых препаратов и в контрольную пробирку (питательная среда без препарата) засевали по 0,1 мл взвеси микобактерий туберкулеза в 0,2 мл физиологического раствора. Пробирки инкубировались при 37 С в течение 10 суток. Через 10 дней инкубации в жидкой среде осадки центрифугировались,отмывались физиологическим раствором, смывы засевали на плотную среду Левенштейна-Йенсена без препаратов. Учет роста культур проводился дважды - через 1 месяц и через 2,5 месяца. Как видно из таблицы 2, РК-157 обладаетбактерицидной противотуберкулезной активностью на чувствительных штаммах М.(37 и ) в 100 раз превышающей бактерицидную активность базового туберкулостатика рифампицина . Острое токсическое действие РК-157 (50) определялось на белых мышах обоего пола весом 17-23 г при подкожном введении. Таблица 2 бактерицидная активность РК-157 и рифампицинана чувствительных штаммах М.Шифр РК-157 Обозначения к таблице - - отсутствие роста- рост колоний от колоний от 40 до 100 колоний. Токсичность рифампицинасоставляет 267,6 7,2 мг/кг токсичность РК-157 - 325,017,8 мг/кг. Таким образом, О-бензоил(тиоморфолин-1 ил)пропиоамидоксим под шифром РК-157 предлагается в качестве соединения в 100 раз более активного против чувствительных штаммов М., чем рифампицин и менее токсичного,чем рифампицинв 1,2 раза. в качестве соединения сбактерицидной противотуберкулезной активностью на чувствительных штаммах М. . ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Производное -(тиоморфолин-1-ил)пропиоамидоксима формулы