Применение производных 3-(бета-пиперидино)этил-1,2,4-оксадиазола в качестве соединений с противотуберкулезной активностью против чувствительных и устойчивых штаммов M. tuberculosis

(51) 61 31/4245 (2009.01) 61 31/445 (2009.01) 61 31/06 (2009.01) 07 271/06 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ ПИПЕРИДИНО)ЭТИЛ-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ СОЕДИНЕНИЙ С ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРОТИВ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ И УСТОЙЧИВЫХ ШТАММОВ противотуберкулезной активностью на чувствительных и устойчивых штаммах М.. Преимуществом является увеличение противотуберкулезной активности на чувствительных штаммах М.по сравнению с применяемым в противотуберкулезной практике рифампициномв 100 раз и на устойчивых штаммах М.в 200 раз и снижение токсичности по сравнению с рифампицином .(72) Каюкова Людмила Александровна Пралиев Калдыбай Джайловович Агзамова Римма Агзамовна Бисмилда Венера Лазаревна Кожамкулов Улан Анетович(73) Акционерное общество Институт химических наук имени А.Б. Бектурова, Государственное учреждение Национальный центр проблем туберкулеза Министерства здравоохранения Республики Казахстан(56) 1) Каюкова Л.А., Пралиев К.Д., Жумадильдаева И.С. О-Бензоилпиперидинопропиоамидоксимы и их дегидратация до 3-(-пиперидино) этил-5-фенил 1,2,4-оксадиазолов // Изв. АН. Сер. хим., 2002, 11, с. 1945-1949 2) Жумадильдаева И.С. Синтез новых производных-аминопропиоамидоксимов противотуберкулезной активностью Автореферат канд. химич. наук,Алматы, 2001, с. 23(54) ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 3-( 18598 Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Из используемых в настоящее время противотуберкулезных средств наиболее близким по применению является рифампицин . Недостатками рифампицина являются недостаточная активность, побочные эффекты и высокая токсичность. Задача изобретения заключается в расширении арсенала лекарственных средств, применяемых в химиотерапии туберкулеза. Технический результат состоит в увеличении бактериостатического и бактерицидного действия у группы соединений из класса 1,2,4-оксадиазолов, а также снижении токсичности предлагаемых соединений по сравнению с рифампицином. Технический результат достигается благодаря применению производных 3-(бетапиперидино)этил-5-пара-толуил-1,2,4-оксадиазола,испытанного под шифром РК-80 3-(бетапиперидино)этил-5-мета-хлорфенил-1,2,4 оксадиазола, испытанного под шифром РК-81 и 3(6 ета-пиперидино)этил-5-пара-бромфенил-1,2,4 оксадиазола, испытанного под шифром РК-82 в качестве соединений с противотуберкулезной активностью. Общая структурная формула этих соединений следующая и их физико-химические характеристики приводятся в статье Каюкова Л.А.,Пралиев К.Д., Жумадильдаева И.С. О-Бензоил-пиперидинопропиоамидоксимы и их дегидратация до 3-(-пиперидино)этил-5-фенил-1,2,4 оксадиазолов // Изв. АН. Сер. хим., 2002,11, С. 1945-1949. Впервые предлагается использовать 3-(бетапиперидино)этил-5-пара-толуил-1,2,4-оксадиазол(РК-80) 3-(бета-пиперидино)этил-5-метахлорфенил-1,2,4-оксадиазол (РК-81) и 3-(бетапиперидино)этил-5-пара-бромфенил-1,2,4 оксадиазол (РК-82) в качестве соединений с противотуберкулезной активностью.бактерицидная противотуберкулезная активность (МПК) РК-80, РК-81 и РК-82 оценивалась как бактерицидная и бактериостатическая на жидкой среде Школьниковой на 4 х штаммах чувствительном штамме М.37 и на трех диких штаммах М. , выделенных от больных,типированных как- чувствительный к рифампицину,- устойчивый к рифампицину иполирезистентный, устойчивый к трем препаратам(рифампицину,изониазиду и этамбутолу) бактерицидная активность рифампицина(МПК) на чувствительных штаммах М.иравна 1 мкг/мл, а на устойчивых диких штаммах М.и - 2 мкг/мл. Общая методика определения(МПК) на жидкой среде Школьниковой. В каждую пробирку с различными концентрациями изучаемых препаратов и в контрольную пробирку (питательная среда без препарата) засевали по 0,1 мл взвеси микробактерий туберкулеза в 0,2 мл физиологического раствора. Пробирки инкубировались при 37 С в течение 10 суток. Через 10 дней инкубации в жидкой среде осадки центрифугировались, отмывались физиологическим раствором, смывы засевали на плотную среду Левенштейна-Йенсена без препаратов. Учет роста культур проводился дважды - через 1 месяц и через 2,5 месяца. Острое токсическое действие производных амидоксимов РК-80, РК-81 и РК-82 (50) определялось на белых мышах обоего пола весом 17-23 г при подкожном введении. Результаты определения- на чувствительных штаммах М.37 и РК-80 в концентрации 1 мкг/мл, что равно активности рифампицинана чувствительных штаммах РК-81 и РК-82 в концентрации 0,01 мкг/мл, что выше активности рифампицинана чувствительных штаммах в 100 раз.- на устойчивых штаммах М.иРК-80 в концентрации 2 мкг/мл, что равно активности рифампицинана устойчивых штаммах РК-81 и РК-82 в концентрации 0,01 мкг/мл, что выше активности рифампицинана устойчивых штаммах в 200 раз Таблица Обозначения в таблице - - отсутствие роста- рост колоний от 1 до 20 колоний- рост колоний от 20 до 40 колоний- рост колоний от 40 до 100 колоний. Шифр Токсичность рифампицинасоставляет 267,6 мг/кг токсичность РК-80, РК-81 и РК-82 - 650,0 725,0 и 325,0 мк/кг, соответственно. Таким образом,группа 1,2,4-оксадиазолов под шифрами РК-80, РК 81 и РК-82, предлагаемая в качестве соединений,активных против чувствительных и устойчивых штаммов М. , менее токсична, чем рифампицинв 2,4 2,7 и 1,2 раза, соответственно. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение производных 3-(пиперидино)этил-1,2,4-оксадиазола,3-(пиперидино)-этил-5-пара-толуил-1,2,4-оксадиазола,3-(-пиперидино)этил-5-мета-хлорфенил-1,2,4 оксадиазола или 3-(-пиперидино)этил-5-парабромфенил-1,2,4-оксадиазола в качестве соединений с противотуберкулезной активностью против чувствительных и устойчивых штаммов М. 2. Применение по п.1, где используют 3-(пиперидино)-этил-5-пара-толуил-1,2,4-оксадиазол с бактерицидными концентрациями на чувствительных и устойчивых штаммах М. 3. Применение по п.1, где используют 3-(пиперидино)-этил-5-мета-хлорфенил-1,2,4 оксадиазол с бактерицидной концентрацией на чувствительных и устойчивых штаммах М., равной 0,01 мкг/мл при острой токсичности,, 725,0 мг/кг. 50 4. Применение по п.1, где используют 3-(пиперидино)-этил-5-пара-бромфенил-1,2,4 оксадиазол с бактерицидной концентрацией на чувствительных и устойчивых штаммах М.