Гидрохлорид О-пара-толуил бета-морфолинопропиоамидоксима в качестве соединения с противотуберкулезной активностью

КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Гидрохлорид О-пара-толуил -морфолинопропиоамидоксима предлагается использовать в качестве соединения с противотуберкулезной активностью. Соединение имеет в 4 раза более высокий бактерицидный эффект и является в 5 раз менее токсичным, чем рифампицин.(72) Каюкова Людмила Александровна Пралиев Калдыбек Джайловович Жумадильдаева Индира Сарсенбаевна Агзамова Римма Агзамовна Бисмильдина Венера Лазаревна Пичхадзе Гурам Михайлович Есетова Камажай Утениязовна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Ордена Трудового Красного Знамени Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр химико-технологических исследований Министерства образования и науки Республики Казахстан 12701 Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Из используемых в настоящее время в качестве противотуберкулезных средств наиболее близким к изобретению аналогом является рифампицин . Недостатками рифампицина являются побочные эффекты и высокая токсичность (Фрейдович А.И. Интенсивное комбинированное лечение туберкулеза. М. Триада-Х, 1999, с. 21). Известно соединение гидрохлорид О-паратолуил -морфолинопропиоамидоксима формулы Описаны синтез этого соединения, его физикохимические характеристики и применение в качестве синтона при получении продукта гетероциклизации 1,2,4-оксадиазола (Каюкова Л.А., Жумадильдаева И.М., Клепикова С.Г. Поиск условий синтеза гидрохлоридов О-ароил -морфолинопропиоамидоксимов. Изв. МОН, НАН РК, 2000,4, с. 41-47). При изучении свойств этого соединения экспериментально было установлено, что оно, являясь малотоксичным, проявляет бактериостатическое и бактерицидное действие. Поэтому предлагается использовать гидрохлорид О-пара-метоксибензоил морфолинопропиоамидоксимав качестве соединения с противотуберкулезной активностью. Противотуберкулезная активность соединения оценивалась как бактерицидная и бактериостатическая приопределении на музейном штамме М.37 микробиологическим методом двухкратных серийных разведений в жидкой среде Сотона с добавлением 10 нормальной лошадиной сыворотки. В каждую опытную и контрольную пробирку (питательная среда без препарата) вносили по 0,1 мг взвеси М.в 0,2 мл физиологического раствора. Пробирки инкубировались при 37 С в течение 10 суток. Через 10 дней инкубации на жидкой среде осадки отмывали физиологическим раствором и засевали на среду Левенштейна-Иенсена. Учет роста культур проводился дважды - через 1 месяц и через 2,5 месяца. Исследования с препаратоми рифампицином проводились 3-кратно. За бактериостатическое действие принимают действие препарата, при котором замедляется рост колоний микобактерий туберкулеза (М.37). Так, если- сплошной рост колоний при отсутствии действия препарата,- рост колоний микобактерий туберкулеза от 31 до 100, - рост колоний микобактерий туберкулеза от 21 до 30 (слабый бактериостатический эффект) ирост колоний от 1 до 20 (выраженный бактериостатический эффект), то бактерицидный эффект обозначают (-), что означает эффект препарата, при котором уничтожаются все колонии микобактерий туберкулеза. Как видно из таблицы, соединениеоказывает выраженное бактерицидное действие (отсутствие роста колоний М.Н 37) при концентрации 5 мкг/мл, бактериостатический эффект (рост единичных колоний от 1 до 20) - при концентрации 2 мкг/мл тогда как рифампицин проявляет бактерицидный эффект при 20 мкг/мл и бактериостатический - при 10 мкг/мл. Токсичность соединенияопределяли на белых мышах массой 17,0-22,0 г при подкожном введении. Результаты исследования острой токсичности показывают, что соединениеимеет показатель токсичности ЛД 50 1371,035,5 мг/кг, что позволяет отнести его к малотоксичным веществам. Рифампицинобладает высокой токсичностью, определенной на белых мышах массой 17,022,0 г при подкожном введении его показатель токсичности ЛД 50 равен 267,67,2 мг/кг. Таким образом, препаратимеет в 4 раза более высокий бактерицидный и в 5 раз более высокий бактериостатический эффекты, чем рифампицин Результаты изучения бактерицидной активности соединенияи рифампицина на штамме М.37 Концентрация препаратов, мкг/мл 100 50 20 10 5 2 1 0,1 Примечание - отсутствие роста, рост от 1 до 20 колоний, рост от 21 до 30 колоний, рост от 31 до 100 колоний, сплошной рост колоний. Эффективность препаратов соединениерифампицин