Пиридоильное производное В-аминопропиоамидоксима в качестве соединения с противотуберкулезной активностью на чувствительных и устойчивых штаммах M.tuberculosis

(2006.01), 07 403/14 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) ПИРИДОИЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ АМИНОПРОПИОАМИДОКСИМА В КАЧЕСТВЕ СОЕДИНЕНИЯ С ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ И УСТОЙЧИВЫХ ШТАММАХ .(57) Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Дигидрохлорид ди-О-(-пиперидин 1-ил)пропиоамидоксим)-эфира-2,6-пиридиндикарбоновой кислоты предлагается использовать в качестве соединения спротивотуберкулезной активностью на чувствительных и устойчивых штаммах М. . Преимуществом является достижениепротивотуберкулезной активности на чувствительных и устойчивых штаммах М. ,равнойактивности применяемого в противотуберкулезной практике рифампицинаи снижение токсичности по сравнению с рифампицином .(72) Каюкова Людмила Александровна Оразбаева Меруерт Аргынгазиевна Бисмилда Венера Лазаревна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле,металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан, Государственное учреждение Национальный центр проблем туберкулеза Министерства здравоохранения Республики Казахстан(56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва ООО Новая волна, 2002.-Т.2, с.317-318 21301 Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Из используемых в настоящее время противотуберкулезных средств наиболее близким по применению является рифампицинисточник информации, где он указан, как базовое противотуберкулезное средство Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Москва ООО Новая волна, 2002.-Т. 2. - с. 317-318. Рифампицин- 3-(4-Метил-1-пиперазинилиминометил)рифампицинявляется полусинтетическим антибиотиком представляет собой кристаллический порошок кирпичного или коричнево-красного цвета. Рифампицин является антибиотиком широкого спектра действия эффективен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры, действует на грамположительные и грамотрицательные кокки. Основным показателем к применению является туберкулез легких и других органов. Суточная доза при лечении туберкулеза у взрослых составляет 0,45-0,6 г. Длительность лечения составляет 1 год. Недостатками рифампицина являются побочные эффекты и высокая токсичность. Задача изобретения заключается в расширении арсенала лекарственных средств, применяемых в химиотерапии туберкулеза. Технический результат состоит в достижениибактериостатического и бактерицидного действия у заявляемого соединения из класса -аминопропиоамидоксимов,равного рифампицину, а также в снижении токсичности предлагаемого соединения по сравнению с токсичностью рифампицина. Технический результат достигается благодаря применению дигидрохлорида ди-О-( -пиперидин 1-ил)пропиоамидоксим)-эфира-2,6-пиридиндикарбоной кислоты, испытанного под шифром РК-146. Структурная формула этого соединения следующая Физико-химические характеристики и данные ИК- и ПМР спектров этого соединения приведены в таблице 1. Таблица 1 Физико-химические данные и ИК- и ПМР спектры РК-146 Шифр Способ синтеза соединения под шифром РК-146 указан в статье Оразбаева М.А., Каюкова Л.А., Пралиев К.Д. Микроволновая радиация и 18-краун-6 для активации ацилирования аминопропиоамидоксимов хлорангидридами пиридинкарбоновых кислот // Известия НАН РК. Сер. хим. - 2007,2. - с. 21-25. Ранее не были открыты полезные свойства этого соединения. Впервые предлагается использовать ди-О-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксим)-эфира-2,6 пиридиндикарбоной кислоты (РК-146) в качестве соединения менее токсичного, чем базовый туберкулостатик рифампицин, обладающегопротивотуберкулезной активностью,равной активности рифампицина.противотуберкулезная активность (МПК) РК-146 оценивалась как бактерицидная и бактериостатическая на жидкой среде 2 Школьниковой на 4 х штаммах чувствительном штамме М. чувствительном штамме М.37 и на трех диких штаммах М. ,выделенных от больных, типированных какчувствительный к рифампицину,- устойчивый к рифампицину и- полирезистентный, устойчивый к трем препаратам (рифампицину, изониазиду и этамбутолу) бактерицидная активность рифампицина(МПК) на чувствительных штаммах М.37 и диком штаммеравна 1 мкг/мл, а на устойчивых диких штаммах М.и- 2 мкг/мл. Общая методика определения(МПК) на жидкой среде Школьниковой. В каждую пробирку с различными концентрациями изучаемых препаратов и в контрольную пробирку (питательная среда без препарата) засевали по 0,1 мл взвеси микобактерий туберкулеза в 0,2 мл физиологического раствора. Пробирки 21301 инкубировались при 37 С в течение 10 суток. Через 10 дней инкубации в жидкой среде осадки центрифугировались, отмывались физиологическим раствором, смывы засевали на плотную среду Левенштейна-Йенсена без препаратов. Учет роста культур проводился дважды - через 1 месяц и через 2,5 месяца. Данныескрининга приведены в таблице 2. Таблица 2 Обозначения к таблице - - отсутствие роста- рост колоний от 1 до 20 колоний- рост колоний от 20 до 40 колоний- рост колоний от 40 до 100 колоний. Впервые предлагается использовать дигидрохлорид ди-О-(-пиперидин-1 - ил)пропиоамидоксим)-эфира-2,6-пиридиндикарбоной кислоты(РК-146) в качестве соединения с противотуберкулезной активностью на чувствительных и устойчивых штаммах М., которое подавляет рост чувствительных штаммов в концентрации - 1 мкг/мл, а рост устойчивого и многолекарственноустойчивого штаммов в концентрации 2 мкг/мл. Таким образом,РК-146 обладает бактерицидной противотуберкулезной активностью, равной таковой базового туберкулостатика рифампицина. Острое токсическое действие РК-146 (50) определялось на белых мышах обоего пола весом 17-23 г при подкожном введении. Токсичность рифампицинасоставляет 267,8 мг/кг токсичность РК-146 - 735,0 мг/кг. Таким образом, дигидрохлорид ди-О-(-пиперидин-1 ил)пропиоамидоксим)-эфира-2,6-пиридиндикарбоновой кислоты под шифром РК-146 предлагается в качестве соединения,активного против чувствительных,устойчивых и многолекарственноустойчивых штаммов М.в той же степени, что и рифампицини менее токсичного, чем рифампицинв 2,7 раза. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Применение пиридоильного производного аминопропиоамидоксима в качестве соединения с бактерицидной противотуберкулезной активностью на чувствительных и устойчивых штаммах М.,равной активности рифампицина и менее токсичного, чем рифампицин.