Производное B-(пиперазин-1-ил) пропиоамидоксима как бактерицидное средство против чувствительных, устойчивых и многолекарственноустойчивых штаммов М. tuberculosis

(51) С 07 403/12 (2011.01) 61 31/497 (2011.01) 61 31/24 (2011.01) 61 31/06 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ ЛЕКАРСТВЕННОУСТОЙЧИВЫХ ШТАММОВ М.-(пиперазин-1 ил)пропиоамидоксима предлагается использовать в качестве соединения с высокойпротивотуберкулезной активностью на чувствительных,устойчивых и многолекарственноустойчивых штаммах М. . Преимуществом является достижениебактерицидного действия на М.у заявляемого соединения в 100 раз более высокого на чувствительных штаммах и в 20 раз более высокого на устойчивых и многолекарственноустойчивых штаммах, чем у рифампицинаи снижение токсичности по сравнению с рифампициномв 6,5 раз.(72) Каюкова Людмила Александровна Бисмилда Венера Лазаревна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Республиканское государственное казенное предприятие Национальный центр проблем туберкулеза Республики Казахстан Министерства здравоохранения Республики Казахстан(54) ПРОИЗВОДНОЕ -(ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ) ПРОПИОАМИДОКСИМА КАК БАКТЕРИЦИДНОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ,УСТОЙЧИВЫХ И МНОГО 21543 Изобретение относится к химии и фармакологии,конкретно к азотистым производным карбонильных соединений, обладающих противотуберкулезной активностью. Структурным аналогом заявляемого соединения является гидрохлорид О-пара-метоксибензоил-пиперидинопропиоамидоксима (МПК 4 А 61 31/21 31/235 31/24 31/452. Предпат. РК 12702. Гидрохлорид О-пара-метоксибензоилпиперидинопропиоамидоксима в качестве соединения с противотуберкулезной активностью / Каюкова Л.А.,Пралиев К.Д., Жумадильдаева И.С., Агзамова Р.А.,Бисмильдина В.Л., Пичхадзе Г.М., Есетова К.У. опубл. 26.07.2001) со структурной формулой Недостатками структурного аналога являются более низкаяпротивотуберкулезная активность на чувствительных штаммах М.- в 20 раз более активен, чем рифампицин отсутствие испытаний на устойчивых и многолекарственноустойчивых штаммах М.более высокая острая подкожная токсичность (50), чем у заявляемого соединения,составляющая 426,635,4 мг/кг. Из используемых в настоящее время противотуберкулезных средств наиболее близким по применению является рифампицинисточник информации, где он указан, как базовое противотуберкулезное средство Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Москва ООО Новая волна, 2002. - Т. 2. - с. 317-318. Рифампицин-3-(4-метил-1 пиперазинилиминометил) рифампицинявляется полусинтетическим антибиотиком представляет собой кристаллический порошок кирпичного или коричнево-красного цвета. Рифампицин является антибиотиком широкого спектра действия эффективен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры, действует на грамположительные и грамотрицательные кокки. Основным показателем к применению является туберкулез легких и других органов. Суточная доза при лечении туберкулеза у взрослых составляет 0,45-0,6 г. Длительность лечения составляет 1 год. Недостатками рифампицина являются побочные эффекты и высокая токсичность. Задача изобретения заключается в синтезе нового соединения - гидрохлорида, йодметилата Ор-толуил(4-метилпиперазин-1-ил) пропиоамидоксима,обладающего противотуберкулезной активностью. Технический результат состоит в увеличении противотуберкулезной активности и снижении токсичности у заявляемого соединения по сравнению с аналогом и прототипом. Технический результат достигается новым соединением с шифром РК-154, описываемым формулой РК-154 РК-154 - гидрохлорид, йодметилат О-р-толуил-(4-метилпиперазин-1-ил) пропиоамидоксима получают взаимодействием- (4-метилпиперазин-1 ил)пропиоамидоксима с пара-толуилхлоридом и йодистым метилатом. Строение заявляемого соединения подтверждается физико-химическими характеристиками и данными ИК- и ПМР спектров Получение гидрохлорида, йодметилата О-ртолуил- -(4-метилпиперазин-1-ил)пропиоамидоксима описано в примере 1. Пример 1. К 0,28 г (0,0015 моль) -(4 метилпиперазин-1-ил)пропиоамидоксима в 30 мл абсолютного этанола при нагревании до 40 С добавили 0,23 г (0,0015 моль) пара-толуилхлорида и 2 затем 0,21 г (0,0015 моль) йодистого метила. При упаривании этанола наполовину выделили 0,41 г 21543 противотуберкулезная активность РК-154 оценивалась как бактерицидная показатель минимальная бактерицидная концентрация (МБК,мкг/мл) на жидкой среде Школьниковой на 4 х штаммах чувствительном штамме М.37 и на трех диких штаммах М. ,выделенных от больных, типированных какчувствительный к рифампицину,- устойчивый к рифампицину и-многолекарственноустойчивый,устойчивый к трем препаратам (рифампицину,изониазиду и этамбутолу) бактерицидная активность рифампицинана чувствительных штаммах М.37 и диком штаммеравна 1 мкг/мл, а на устойчивых диких штаммах М.и - 2 мкг/мл. Пример 2. Общая методика определениябактерицидной противотуберкулезной активности(МБК) на жидкой среде Школьниковой. В каждую пробирку с различными концентрациями изучаемых препаратов и в контрольную пробирку (питательная среда без препарата) засевали по 0,1 мл взвеси микобактерий туберкулеза в 0,2 мл физиологического раствора. Пробирки инкубировались при 37 в течение 10 суток. Через 10 дней инкубации в жидкой среде осадки центрифугировались, отмывались физиологическим раствором, смывы засевали на плотную среду Левенштейна-Йенсена без препаратов. Учет роста культур проводился дважды - через 1 месяц и через 2,5 месяца. Из табл. 2 видно, что РК-154 обладаетбактерицидной противотуберкулезной активностью на чувствительных штаммах М.(37 и ) в 100 раз превышающей бактерицидную активность базового туберкулостатика рифампицина,а на устойчивых и многолекарственноустойчивых штаммах М.( и ) в 20 раз превышающей бактерицидную активность базового туберкулостатика рифампицина . Таблица 2 Обозначения к таблице - - отсутствие роста- рост колоний от 20 до 40 колоний-рост колоний от 40 до 100 колоний. Острое токсическое действие РК-154 (50) определялось на белых мышах обоего пола весом 17-23 г при подкожном введении. Токсичность рифампицинасоставляет 267,67,2 мг/кг токсичность РК-154 - 1750,035,6 мг/кг. Таким образом, гидрохлорид, йодметилат Опара-толуил(4-метилпиперазин-1-ил)пропиоамидоксима, испытанный под шифром РК-154,предлагается в качестве соединения в 100 раз более активного против чувствительных штаммов М.и в 20 раз более активного против устойчивых и многолекарственноустойчивых штаммов М. , чем рифампицини менее токсичного, чем рифампицинв 6,5 раз. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Производное -(пиперазин-1-ил)пропиоамидоксима формулы в качестве соединения сбактерицидной противотуберкулезной активностью на чувствительных,устойчивых и многолекарственноустойчивых штаммах М. .