Способ получения Z – 2 – ( ациламино) – 3 – монозамещенных пропеонатов

сс - (п) щоос/ н где К - водород, С 1- С -алкил, натрий - . В - С 5- Св-алкил Кв - С- С,-алкил, ПРИ ЭТОМ ОДИН ИЛИ дваатома водородав Ед н Ка могут быть замещены нахлор или бром, когда Ка - прямолинейный С- С-алкил, а Вт не является С-С-алкилом, которые могут быть Рспользован в качестве ингибиторовЦелью изобретения является разработка доступного способа получения 2-2-(ациламино)-3-монозамешениых пропеонатов, обладаюих свойством ингибировать метаболизм дипептидазы в организме.Раствор 1,07 г (0,5 ммолъ)2-кетомасляиой кислоты и 0,71 т(7,0 ммоль) изовалераммда в 15 мл толуола перемешивают при.температуре кипения н собирают воду в маленькой ловушке дин-Старка. Через 5 ч раствор охлаж дают, в результате чего идет сильнаякристаллизация. После вызревания осадок собирают н промывают толуолом, а затем СН 2 С 12. Выход белого кристаллическоговещества составляет 0,47 г,Т, 172-174 (незначительное предварительное размягчене). Продукт перекристаллнзовывают из дииэопропилкетона. ТСХ (1 толуол-Ас 0 Н) показывает только незначительные следы другого изомера .Выходбелых кристаллов составляет 0,32 г (252) т.м.175 (незначительное предварительное размягчение). по данным ЯМР полученный продукт представляет собой исключтепьио 2-изомер.в 20 мл толуола кипятят при перемешиванин, собирая воду в маленькой ловушке Дин-Старка. Через 20 ч раствор охлаждают и обрабатывают слабым током азота. Перед испарением основной части растворителя кристаллизацию индуцируют трением. После вызревания остаток собирают на фильтре и промывают толуолом и некоторым количеством (СН 5)д 0. Выход белого кристаллического продукта составляет 0,63 г (302). тм 51 о,5-550(незначительное предварительное размягчение). ТСХ (41 толуол - АсОН) показывает только чрезвычайно незнанительные следы другого изомера. ЯМРспектр соответствует 2-конфигурации.(5 ммоль) 2-кетомасляной кислоты перемешивают при кипячении над маленькой ловушкой Дин-Старка. Через 8 ч раствор охлаждают, в результате чего идет обильная кристаллизация. Остаток собирают на фильтре и промывают толуолом и СНС 1. Выщод кристаллического продукта составляет . 1,44 г Тдд 180,5-182 С (предварительное.размятченне). продукт перекристаплизовывают из метапзтилкетона.Выход белых игольчатых кристалпов 0,63 г(41 толуол - Асонй показывает одно пятно, а ЯМР-спектр соответствует полностью 2-изонеру.амида)-2-бутеиовая кислота. 10 г 2 этилгексаноил хлорида по каплям при перемешивани добавляют к 25 мл охлажденного коцентрированиого раствора нидон в результате чего сразу же выпадает бсадок.Смесъ перемешивают.в течение 2 ч, затем отфильтровывают и высушивают на воздухе,-в результате чегололучают 6,5 г амида. 1,4 г(10 ммоль) полученного соединения н 1,5 г кетомасляиой кислоты(15 ммоль) кипятят в 25 мл толуола в течение 15 ч с отгонкой водыь Реакционную смесь охлаждают и частично упаривают в токе азота. Кристаллизация продукта происходит после вызревания в течение 3 ч. Крнстаплн.собирают, трижды пропивают толуолом и высушивают на воздухе. Выделяют 1,13 г(501) продукта, Тд 160162, ЯМРспектры соответствуют заданной структуре и показывают присутствие 51-ного Е-изомера, ТСХ показывают (41 Топуол-АСОН) одно пятно.1.53 г (15 ммолв) 2 кетомасляной кислоты 1,13 г (10 ммоль) 22 диметилциклопропанкарбоксаида и 20 мл толуола перемешивают при температуре-кипения в течение 10 ч.После охлаж дения кристаллический продукт отфильтропашаюгт, промывают толУолон (3 х х 10 мл) и высушивают, в результате чего получают 1,06 г продукта, Т 140-14 с. тсх (41 толуол - Ас 0 Н) показывает практически одно пятно,ЯР-спектр соответствует требуемой структуре. После перекристаллизации из Е ОАси высушиваня получают 0,533 г продукта, тд 42435 гомогенного по данным ТСХ.Смесь 1,0 г 22-диметилцнкпопролаикврбоксамнда, 2,4 г 2-кетоаддилн новой кислоты и 25 мл метнлзовале 7 рата кипятят а течеие 4 ч, удаляют вод с помощью модифицированной ловупки дин-Старка, содержащей молекулярные сита (да). После вызревания при кометной температуре в течение ночи кристаллический остаток отфильтровывают промывают серным зФиромн перекристаллизоывают из этилацетата,в результате чего получают-0,23 г продукта ъ 163-165 ЯМР-спектр соответствует требуемой структуре.П р и м е р 7, 2-2-(2,2-Диэтнлдициклопропанкарбоксаммдо)-2 оутеновая кислота. Смесь 2,3 г 2-кетомасляной кислоты, 2,0 г 2,2-дизтилциклопропанкарбоксаида и 25 мл толуола кипятят в течение 16 ч с удалением воды с помощью модифицированной ловушки ДинСтарка, содержащей молекулярые сита(да). При охлаждении продукт не выпадает в осадок. Затем добавляют серный эфир 25 мл) и смесь экстрагируют насыщенным раствором Ыа 0 НСОз(трижды). Объединение фракции подкисляют концентрированной нс. Смолоподобный осадок аакристаллизовывает ся при смешени с водой. После перекристаллизации из этилацетата получают 0,31 г продукта. Т 129-130 С. ЯМР-спектр соответствует продукту с требуемой структурой.К суспензии 9,82 г (75 ммоль) ВЬнорлейцина в 80 мл диоксана, помещенной в 500 мп автоклав, охлажденной наледяной бане, медленно (с перемешнванием) добавляют концентрирован ной Н 0 Охлаждая полученную смесьна ледяной бане добавляют 80 мл лидкого изобутилена. Смесь нагревают до комнатной температуры н перемешивают под аутогеииым давлением примерно в течение 23 ч. после того, как основ-ную часть изобутилена вылусквютнз автоклава, слегка мутный раствор охлаждают на ледяной бане, а затем добавляют к охлажденной смеси 400 мл 1 н.На 0 Н и 500 мл Ес 2 ОПосле встряхивания в отдельной врронкепроисходнт разделение слоев, водную фракцию промывают дополнительными 10 мл Ес 10.О, н.нс 1. кислую водную фракию обрабатывают 2,5 н. иаон до дортипеня сильно щелочной реакции, а затем встряхивают с 250 мл всао Е 90 раствор сушат (М 380 д), отфильтровывают и5 концентрируют на ротационном испари теле. После продолжительного вакуумирования под высоким вакуумом над паровой баней получают прозрачный бес цветный маслянистый продукт в коли честве 9,04 г (652). ЯМР-спектр показывает наличие следов диоксана, ТСХТретбутиловый сложный эфир н-(2,2-диметилциклопропанкарбонил)-0 Ь-норлеицина.К раствору 8,98 г (48 ммоль) третбутилового сложного эфира 0 Ь-норлейцина и 5,05 г (50 ммоль) тризтиламнна в 100 мл СН,С 1 перемешиваемому на ледяной бане под осушающей трубкой, по каплям (в течение 75 мин) добавляют раствор 6,39 г (48 ммоль 22-диметилциклопропанкарбонилхлорида) в 50 мл СН 2 С 11. Осаждение всзи. НС 1 происходит в процессе добавления реактанта, особенно ближе к концу.По мере плавления льда смесь нагревается до комнатной температуры. Через 16 ч смесь встряхивают с 200 мл 0,5 н.нС 1. СНС 1, фракцию промывают дополнительно 200 мл 0,5 н.НС 1, затем 2 х 200 мл 0,5 н. ыаон и окончательно - 200 мл Н 20 СН 9 С 11 фракцю сушат М 38 Од, обрабатывают активированнм углем и отфильтровывают через лепит, фильтрат концентрируют на ротациониом испарителе(подвысокнм вакуумом). Выход конечного продукта,представляющего собой светло-оранжевое вещество, составляет 11,93 г(881).ТСХ (21 гексан - Е ОА с) показывает одно пятно. ЯМ-.и ИК-спектры соответствуют соединению задан сной структуры. После вызревания.втечение нескольких дней неиспользованная часть этого продукта закристаллизовывается. Т 52 65 С. Третбутил 2-(2,2-диметилциклопро панкарбоксамидо)-2 метоксигексаноат.К раствору 6,37 г 122,5 ммоль) третбутипового сложного эфира Н-(2,2 динетилциклопропанкарбонил)-ВЬ-норлейцина в 35 мл во перемещиваемому при комнатной температуре под атмосферой азота в отсутствие света,добавляют 2,69 м (2,45 г,22,5 имоль третбутил гипохлорита. Через 15 мин добавляют раствор метоксида натрия,полученный растворением 0,52 г(22,6 ммопь) натрия в 35 мл СНЭОН. Перемешивание продолжают при комнат 18516 ной температуре под атмосферой азотав отсутствии света. Через 16,5 ч выпавший в осадок хлористый натрий отфильтровывают. Фильтрат разбавляют(С,Н 5)1 и последовательно промывают 3 х 50 мл 0,5 н.НС 1, 50 мл насыщенного Ма 1 СО 3 и 2 х 50 мл воды (сн 5 д фазу осушают над Не 80 днотфипьтровывают. Фильтрат выпаривают на ротациониом испарителе. Бледное, золотистожелтое масло (6,45 г) подвергают препаративной жидкостной хроматографии высокого давления, в результате чего отделяют и выделяют 273 и д 96 мг двух диастереомеров - третбутил 2(2,2-диметипциклопропанкарбоксвмидФ 2-метоксигексаноата)(соответствующие т .114-11 в и 124-1255), а также 1,97 г самостоятельного изомера (очевидно 2) третбутил-2-(2,2-диметилцнклопропанкарбоксамидо)-2-гексаноата (бесцветное масло),2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксаммдо)2 гексеноваякислота.(С 2 Н 5)2, насыщеный безводным НС 1,выдерживают при комнатной температуре под осуыительной трубкой. Через 17 ч раствор выпаривают и.оставшуюся массу растворяют в 10 мл насыщенного ЫаНС 03 Этот раствор промывают дополнительными 15 мл.0,5 н.НС, затем высушивают (М 350,), отфильтровывают и выпаривают, в результате чего получают вязкое масло. Масло перекристаллизовывают из толуола. Выход белых кристаллов составляет 0,32 г(472). тм 119-122. тсх (гм толуол АсОН) показывает одно пятно. ЯМспектрподтверждает-образованиепрактически чистого 2-изомера. Примечание при обработке аддукта метанола,третбутил 2(2,2-диметнлцнклопропан карбоксамдо)-2 метокснгексеноата,безводным НС 1 в среде (С,Н 5)1 О в аналогичных условиях образуется тот же продукт.Реагенты -22-диметнлциклопропанкарбоксамшд, 7,0 г сложный этиловый эфир 2-кетооктановой кислоты,1497 Г 50 мп пара - толуолсуЪьфоновой кислоты и 100 мл толуола загружают в 250 мл трекгорпую колбу подловушкой дин-Старка содержащей таблетки молекулярного сита. В течение 27 ч смесь интенсивно кипятят. Образовавшийся светло-желтый раствор охлаждают и выпаривают под вакуумом на водяной бане при 45 С в присутствии воды для облегчения удаления толуола. Оставшуюся массу суспендируют в 230 мл 2 н.На 0 Н и перемешивают при 30 С в течение 3 ч, затем температуру повшают до 3570 и греют при ней еще в течение 2-1/2 ч до образования прозрачного раствора. Затем раствор охлаждают, добавляют 85 мл хлористого метилена и доводят рн 8,5 сред до с помощью дн.НС при перемешиванми. Органический слой отделяют и отбрасывают. Водный слой(366 мп) анализируют методом жидкостной хроматографии и определяют, что он содержит 37,2 мг/мл, 872 2-изомера. Затем добавляют другую порцию 85 мл СН 1 С 1 и доводят рн до 4,5 при перемешивании. Органический слой отделяют, а водный слой вновь экстрагируют 50 мл СН 1 С 12 и доводят рН до 45. Объедипенные органические экстракты сушат На 1004 отфнпьтровывают и выпаривают,полученный остаток растворяют в 150 мл изопропанола и 15 мл вод н доводят рН до 8,2 с помощью 2 н.Ыа 0 Н. Образовавшийся раствор концентрируют до маслянистого остатка, который прошвают изопропанолом до тех пор, пока он не превратится в кристаллическое вещество, что свидетельствует о том,что основная часть вон удалена. Его перекрнстаплнзовывают из 120 мл изопропанояа (охлажденного на льдув течение 1 ч),отфильтровывают промывают 50 мл холодного изопроланола после чего - большим количеством ацетона, высушивают при 60 С (01 м) 2 ч в результате чего получают10,74 г (6322) кристаллического материала, характеризующегося одним пиком на жидкостной хроматограмеЭти растворы сливают все вместе при перемешивании. Образовавшуюся кристаллическую массу нагревают н получают два прозрачных слоя, вновь интенсивно перемешивают при охлаждени и получают кристаллический про дкт. Этот продукт оставляют вызревать при канатной температуре на два дня. Затем его отфильтровнвают,пропивают 2 х 10 мл воды и 2 х 10 мл502-ного метанола и высушивают под вакуумом. Выход сырой соли хинина составляет 44,8 г 148,7)выход моногидрата Тд 113-116 С ы 94,4 С-Ь 1,0 СНС 13.тотэматериал перекристаллизовывают из ацетона и получают 24,35 гпродукта,Т 127-130 Сц Очищенную хиноновую соль превращают в кислоту обработкой водным основанием н хлороформом, и последующей обработкой кислотой, в результатечего получашт (962) 3,9 г продукта, имеющегоав 1460.кислоту превращают в амид.следующнн образом. 30,5 г кислоты в течение 5-10 мин добавляют через капельную воронку к охлажденному 10 С хлорнстому оксалнлу 5 д мл, содержащему 1 каплю диметилформамида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образовывается прозрачный раствор, который добавляют к 100 мл хлористого метилена для разбавления. избыток хлористого оксалила удаляют концентрированием и смесь дважды пропивают хлористым метиленомОбразовавшийся раствор разбавляют равным объемом хлористого метилена и непрерывно добавляют через капельную воронку примерно к 100 мл безводного жидкого аммиака. который разбавляют 100 мл хлористого метилена. .7,1 г образца 2,2-дихлорциклопропенкарбонил хлорида по каплям добавляют к 75 мл концеитрированного гидроксида аммония при интенсивном перемешивании. Температуру реакционной смеси поддерпивают ние 10 С на ледяной бане. Смесь перемешиают наледяной бане в течение 30 мин, затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Водный аммиак выпаривают.при пониеином давлении (баня при 5070). Тверый остаток экстрагируют горячим этилацетатом (3 х 30 мл). Экстракты упарнваютдо объема 40 мл и добавляют к ним 20 мл гексаиа. После охлаждения на ладу твердый остаток отфильтровывают, промывают смесь этилацетатгексан(1) и высушивают, в результате чего получают 2,7 г 2,2 ди хлорцнклопропанкарбоксаммда,Т 144