Способ получения 23 – ( С1 – С6 – алкилоксимов ) – L L – F – 28249

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединений 2 З(С 1-Св алкипоксимовУ-ЬЬ-Р 28249. Обозначение Ь 4528249 используют для описания ряда соединений, продуцируемнх ферментативным бульоном подвида попсуапоуепиз вида Зтгертотусез суапеоогдвепз. депонированного в коллекции МКМ. под по номером 15773.Целью данного изобретения является создание способа получения соединений 23(ССв алкилоксим)Р 28249. и более конкретно 23-метилоксим)ЦР 28249 аДанное изобретение относится к способу получения соединений 23(С 1 Са ал килоксимЪЦгР 28249. включающемузащиту гидроксильной группы в положении 5 соединений 1.1.4 28249 п-нитробензоилхлоридом с образованием соот ветствующего соединения 50(п-нитро бензоилЪЦ-Р 28249. окисление указанного соединения с образованием прои 3573НИЯ С ОБРЗЗОВЭНИВМ СООТВЗТСУВУЮЖЦИХ СОВ динений 23-оксо-ЬЬ-Р 28249. и реакция указанных соединений с Ст-Се алкоксиламином или его солью с образованием целевого соединения 23-(С 1-Св алкилоксиЩ-Ц-Р 28249. Известен способ получения соединения 2 З(С 1-Св алкилоксимов)-Р 28249 т. их использование в качестве противогельминтных. инсектицидных противонематодных. противоэктопаразитарных и акарицидннх агентов описаны в 2. я. данное изобретение относится к упрощенному за счет более простой очистки и выделения промежуточного соединения. способу получения 23(С 1-Свреакцию указанного производства с С 1-Св- ЭЛКОКСИЛЗМИНОМ ИЛИ его СОЛЬЮ С 06033088нием интермедиата 23-(СгСв алкилоксим) Б-О-(п-нитробензоилусъ-Р 28249 в кристаллическом состоянии и снятие защиты с указанного интермедиата в присутствии основания с образованием целевого соединения 23-(С 1-Св алкилоксиЩ-ЬЬ-Р 28249. Возможно снятие защиты с кристаллических производных Б-О-(п-нитробенэоил) 23-оксо 1-Р 28249 в присутствии основа Компонент ВтДалее. предлагается способ получения соединений 23(С 1-Сс алкилоксим)-Ц-Р 28249. в котором с кристаллических производных б-(Нп-нитробензоил) 23-оксо-ЬЬ-Р 28249 в присутствии основания снимают защиту. получая соответствующие соедине ния 23-оксо Ц-Р 28249. и приводят реакцию.ном или его солью с получением целевогоЦ-Р 28249. Соединения Ц-Р 28249 изображаются нижеследующей общей структурной формулойК На Вт д н, СНз СНз к Н СН 3 СНз СНз СН 3 СНз Н Н СНз Н СН 3 СНз Н СНэ СН 2 СН 3 Н СН 2 СНз СНз и СН 3 СНэ СНзмина предлагаемый способ можно проиллюстрировать тсижеследующей диаграммой. в которойЛНБ обозначает функциоОН Защита гидроксильной группы в положении 5 соединения Ц-Р 28249 а осуществляется реакцией между Ц-Р 28249 а и п-нитробензоилхпоридом в присутствии ор танического растворителя, такого как. на пример. толуол. хлористый метипен. этилацетат, ацетонитрип и им подобные. предНеожиданно было найдено. что окисле гдсие соединений БЮ-п-нитробензоил) Ц-Р253249 даст кристаллический продукт - соответствуюцдее соединение Б-О-(п-нъттробен 3 оил)-2 Зоксо-Ц-Р 28249. Кристаллическое Состояние интермедиата позволяет осуществлять его простую и эффективную очисткуПуТеМ ПВОЕКОИСТЗПЛИЗЭЦИИ ИХ ПОДХОДЯЩСГОсложную, длительную процедуру очистки с ПОМОЪЦЬЮ ТЭКИХ МЕТОДОВ. как КОЛОНОЧНЭЙ хроматография. Окисление соединения 5-0(л-нитробензоитц-Р 28249 успешно осуЩЕСТВЛЯЭТСЯ С ИСПОЛЬЗОВЭНИЕМ ОКИСЛЯ ющейсистемы. выбранной из группьнсостоящей из пиридиндихромата и уксусного ЗНГИДрИДЭ пиридиндихромата И ДИМЗТИП формамида трет-бутоксиапюминия и ортобензохинона пятиокиси фосфора и диметилсульфоксида дициклогексилкарбодиимида и диметилсульфоксида двуокиси марганца и уксусного ангидрида и диметилсупьфоксида. Предпочтительной окисляющей системой для окисления соединений Б-О-(л-нитробензоиЩ-Ц-Р 28249 является двуокись марганца в присутствии растворителя. такого как. например. хлористый метилен, аце тонитрил, этилацетат или им подобные. пред ПОЧТИТЭПЬНО В ПОИСУТСТВИИ ЭТИПЭЦЕТЗТЗ.Более предпочтительной окисляющей системой для окисления соединений б-О-(пнитробензоилуц-Р 28249 является уксусный ангидрид и диметилсульфоксид вприсутствии пиридина И кислоты. такой,как, например уксусная кислота, трифторуксусная кислота. дихлоруксусная кислота. монохлоруксусная кислота и им подобные. предпочтительно монохлоруксусная кислота. Неожиданно было найдено. что использование уксусного ангидрида и диметипсупьфоксида в присутствии пиридина и кислоты сильно увеличивает выход производных 5-О-(лнитробензоил)-2 З-оксоЦ-Р 28249 по сравнению с использованием только уксусного ангидрида и Диметилсульфоксида. Например. если окисление уксусным ангидридом и диметилсульфоксидом проводят в присутствии пиридина и монохлоруксусной кислоты. то выход 5-0-(п-нитробензои/н-Ю-оксо-ЬЬ-Р 28249 а составляет 76 если то же окисление проводят в отсутствие пиридина и монохлоруксусной кислоты. выход составляет 241. Кристаллическое производное Б-О-(лнитробензоип)-2 З-оксо-Ц.-Р 28249 можно очистить перекристаллизацией из подходя ЯЦВГО ПЗСТБООИТЕЛЯ (ПОВДПОЧТИТВПЬНО ИЗ НПредпочтительно проводят реакцш раствора неочищенного продукта реакции 5-0 п-нитробензоил)-2 З-оксо-.-Р 28249 в органическом растворителе. таком как толуол. с водным раствором солянокислого 01 Са алкоксиламина и ацетата натрия при перемешивании до тех пор. пока не завершится образование оксима. Полученный таким образом интермедиат 23(С 1-Св алкилоксиЩ-З-О-(п-нитробенэоил) 28249 выделяют и очищают перекристаллизацией из подходящего растворителя. предпочтительно из н-бутанола. .В перекристаллиэованном соединении 23-(С 1-Св алкилоксищ-Б-О-(л-нитробензоил)Ц-Р 28249 снимают защитную группу реакцией с гидроокисью натрия при ОС 25 С, получая целевой продукт - 23 (Сгсв алкилоксим)-Ц-Р 28249. Снятие защиты осуществляют реакцией между раствором соединения 22 НС 1-Св алкилоксим) Б-О-(лнитробензоиф-ЬЬ-Р 28249 в органическом растворителе. таком как толуол. диоксан. нбутанол и т.п предпочтительно в диоксане. с водным раствором гидроокиси натрия при0 С 25 С и выделением полученного сое динения 23 С 1-С 5 апкилоксим) Ц-Р 28249 из органической фазы с использованием обычных методик, таких как концентрирование и фильтрование или удаление растворителя.Таким образом, принципиальное отли ЧИВ НЗСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЗНИЯ ЗЗКЛЮЧЭВТСЯ Вследующем а) использование новой л-нитробензоильной группы для получения кри сталлического производного 5 л-нитробен- узоил)-23-кетона или б-(л-нитробензоил) 23 метоксима. каждый из которых может быть перекристаллизован, и в) окисление 5-замеЩенного производного Ц-Р 28249 а уксусным ангидридом. ДМСО. пиридином и кислотой с образованием б-замещенного 23-кетона п-нитробензоильная группа является не только хорошей защитной группой, но также позволяет провести простую очистку промежуточных соединений кристаллизацией. а не дорогостоящую очистку колоночной хроматографией. Новизна окисления уксусным ангидридом ДМ СО заключается в тек специфических условиях реакции, которые необходимы в данном спучае для того. чтобы произошлоокисление. Экспериментальные условия. приводимые ранее в химической литературебдля уксусного ангидрида ДМ СО. не дают продукта. Уникальность Б-(л-нитробензоил) производного обнаруживается при рассмотрении работы Зитлепапо и др. З 1. В примере 1. а окисление 5-кето- производно тодихромата натрия приводит к 523-дике то-фактору А промежуточному соединению, охарактеризованному в виде смолы. Даже после очистки смолы колоночной хроматопрафией целевой продукт выделен в виде пены. Кроме того. необходимость хроматографической очистки ясно показана также и последующим промежуточным соединением в этой последовательности 5-кето-23-метоксиимине-Фактора А. полученным метоксииминированием 5. 23-дикетоФактора А (пример 1. в). Несмотря на применение хроматографической очистки промежуточное 5-кето-23-метоксииминопроизводное выделено в виде твердой пены. Другие примеры производных Фактора А. требующих очистки хроматографированием. приводятся в патенте Великобритании 2176182 в примерах 24,6.8.11.14. 18.21. 22. 28. 30. 40. 41, 44. 45-52. 56. 57. 60. 69. 70. 76. 88. 103. 105. 109, 111. 112 и 123-127. То. что Бт-нитробензоил) 23-кетон или 5-(пнитробензоилНз-метоксим. а не 5,23-дикето- и 5-кето-23 (Е)-метоксимопроизводное могут быть очищены простой кристаллизацией с получением чистых кристаллических продуктов, является положительным преимуществом. предложенного способа перед способом 1. О-ацилирование п-нитробензоилхлоридом существенно отличается от примера. в котором п-нитробензойную кислоту используют вместе с трифенилфосфином-диэтилазодикарбоксилатом. В 4 0-алкилирование Б-трет-бутилдиметилсилилокси-фактора А п-нитробензойной кислотой и трифенилфосфином происходит с обращением конфигурации 23-гидроксила. что не имеет места в случае использованияВ качестве ацилирующего средства п-нитро бензоилхлорида. Важный вывод при этом заключается в том. что промежуточное соединение имеет п-нитробензоатную группу в 2 З-положении с обращенной конфигурацией и продукт охарактеризован в виде пены даже после двойной хроматографической очистки. Напротив 5-(л-нитробензоил)-23-кетон и 5-(п-нитробеНзОИлНЗ-метоксимотносящиеся к настоящей заявке. не имеют обращенной конфигурации в положении. содержащем п-нитробензоил. и оба являются кристаллическими продуктами. Многие известные окислители дают неудовлетворительные результаты при окислении 5-замещенного Р-28249 а. Даже приведенная таблица 11 показывает. что не сколько окислителей. известных способно стью с хорошими выходами превращать вторичные спирты в кетоны. не пригодны для данной системы. Хотя окислители на основе хрома до некоторой степени успешно окисляют 23-гидооксил. тем не менее.однако, часто комплексообразование ионов металлического хрома с конечным продуктом мешает его очистке и в результате приводит к снижению выходов и чистоты. дихромат натрия и серная кислота. описан ные дляюкисления 23-гидроксила 5-кето фактора А в 4 вряд ли приемлемы для аналогичного превращения 5-О-алкилированного производного. В предложенном способе показано. что О-замещение в 5-положении делает такое производное уязвимым к действию кислот. Длительное действие кислоты на Б-О-замещенное производное приводит к ароматизации низшего шестичлен- ного цикла в результате дегидратации с участием 7-гидроксила и 1,2 элиминирования при участии Б-п-ннтротензоатной группы.Условия окисленияприсутствии уксусного ангидрида - ДМСО. приведенные в на СТОЯЩЗМ изобретении, также ЯВЛЯЮТСЯ.уникальными. Хорошо известная экспериментальная система уксусной ангидрид ДМ СО 5. Дает менее 2 70 23-кетона из 5-(пнитробензоил)-Р-28249 а. я(636 г. 10,4 ммоля)в хлористом метилене обрабатывают пиридином (198 г, 25,0 ммоля) и п-нитробензоилхлоридом (2.45 г. 13.2 ммоля)при 2 О 25 С обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и хлористым метиленом и перемешивают до полного растворения. Фазы разделяют. органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия. 5-ноЙ соляной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия. и концентрируют в вакууме. получая целевое соединение в виде твердой пены в количестве 7.9 г (количественный выход) идентифицируют жидкостной хроматографией. ШЯМР-анализом и масс-спектроскопическим анализом.(633 г. 10.0 ммолей) в толуоле обрабатывают тризтиламином(2.53 ьг. 25 ммолей), охлаждают до 15 С. обрабатывают несколькими порциями п-нитробензоилхлорида (2.б 0 г. 14 ммолей) при температуре от 15 до 22 С и перемешивают в течение 6 ч при 2024 С. Реакционную смесь обрабатывают водой,перемешивают в течение 10 мин, и фильтруют. Фильтрат отделяют. органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором бикарбонатабнатрия, 3 соляной