Способ получения макролидных соединений

группы. К восстаиавлнвающм агентаи относятся такие боргидрин, как бор гидридн щелочных металлов (например,боргидрид натрия) и литий-алкоксиалюминийгидриды такие, как литийтрибутоксн-алюминийгидрид.ратуре в диапазоне от -30 до 30 Ср например при ОС. Реакция, включают щая использование лнтниалкоксиалюммнйгидрида, протекает в присутствии такого растворителя, как, например,простойэфнр, например тетрагидР 0 ФУ ран или диоксан, и может быть проведеиа при температурах в диапазонеИзобретение иллюстрируется следуюии примерами (температуры указаны В С, а ЕОН означает этанол).В приводным примерах соединения названы производным известны факторов, факторов А, В, С -и В. Фактор АВ, - ившмй алкил 08 представляет собой гидроксильную группу н группа - нон, находится в Е-коифигурации. известно получение производны макполндныш соединенй используемым в качестве антибиотиков, например антибиотик 8 5 й 1 (фактор А), который может быть выделен из продуктов фер ментации новым Зстерсошусев Эр. ил получен химическим путем.Однако этот антибиотик обладает недостаточно высокой антигельиинтной и-ннсектицидиой активностью.Цепь изобретения получение ноыш макролидиыи соединений, обладания болеевнсокой антигельннтной и ни Эта цель достигается способом полученя соединеий Формулы 1, заключаюцися в восстановлены соединения форнупы 11где Ц, н ад имеют указанные значения Реакция восстановления полет быть осуществлена с помощью восстанавливаю. . (91) щвго агента, который способен к стерет п р и и е р 1. 23 (ЕНЗ 1 ОКСШНШН селективнону восстановлению 5-кето- Фактор Аизобутиловый спирт, обычно при теме 5(а) 5,23-дикето Фактор А. охлажденный льдом раствор, попу ченный из концентрированной серной кислоты (14 мл) и дихромата натрия(120 мг) в воде (2 мл), добавляли в течение 15 мин к охлажденному льдом раствору 5-кето Фактор А (200 мг)(15 мг) в этилацетата (4 мл) при интенсивном перемеивании. Спустя час смесь разбавляли этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия,высушенную органическую фазу выпаривали. Полученную смолу очищали путем кроматографированин на Мер Кивелъгель 60 230-д 00 неш в количестве100 мл. В результате элюировании с помощью 102-иого раствора этилацетата в днхлорнетаие бьшо получено соединение, указанное н заголовке, в виде налево-желтой пены в количестве 86 мг р(СдС 1 д) включает 6,57 СМУлътиплет 1 Н), 2,50 (синглет, 2 Н) и 1,89 (нультиплет, 3 Н)В соответствии с этим примером 5,23-дикето Фактор А (75 мг), гидрохлорид метоксиламна (69 мг) и безводный ацетат натрия (175 мг) растворили в метаноле. После 1,5-часового нахождения при комнатной температуре раствор выдерживали и течение 16 ч при 18 С, разбавляли этилацетатом и тщательно промывали однонормальиой клористоводородной кислотой, водой и рассолом. высушенную органическую фазу подвергали выларнванию. Образонавшуюся пену желтого цвета подвергат ли хронатографироваиию использованием Мер Кизепьгель-60 230-400 меш(120 мл). В результате элюировании колонки смесью, состоящей из гексанелучено соединение, указанное в заголовке, в виде желтой пены в количестве 255 мг Ы 800 (с 1,20, СНС 1 р,атласов) 241 нм (Е 275 оо), ум.в ру 5-кета, 23(Е)-метоксниммно Фактора А (83 мг) в иэопропаноле (20 мг) Полученную смесь желтого Цвета попвергали перемешиванию в течение 35 мин в ледяной ванне, 3 аТЕМ Раздав лялн этилацетатом и ТЩЗТЕЛЬНО ПР 0 МЫ вали однонормальной хлористоводород ной кислотой, водой и рассолом. Вьг СУШЕННУЮ ОПГЕННЧСКУЪО фазу далее вынарнвапи. Полученную смолу желтого цвета подвергали очистке путем хроматографировання через Мер кизельгель 60 230-ДОП меш (60 мл), Злюи рование содержимого колонки осуществляли смесью, состоящей из гексанаН этилацетата в соотношении 21, что позволило получить соединение, указанное в заголовке, в виде желтой пены в количестве 58 мг.В результате кристаллизации из. ГЕКСЭНЗ ПОЛУЧЕНО СОЕДИНЕНИЕ, УКЕЗБНное в заголовке, имеющее точку плавлення 2 О 3 С,/о(/, 13 з (с 1,12,снсц). (сгон) 244 нм (226,2 оо). охлажденному до 78 С раствору гидри да литий-трио-трет-бутонсиалюмнияв количестве 261 мг в безводном тетрагндрофуране в количестве 3 мл, После 0,75 ч вьщержки при -78 С полученный раСТВОр разбавляли ЭТНЛНЦЕТЗТОН В КО личестве 30 мл н тщательно промывали 0,5 н. хлористоводородной кислотойи водой. Высушенную органическую фазу подвергали выпаРиБанню а.полупродукт-сырец очистке путем хроматографирования на МеркКизельгель 60 230-400 меш, 40 мл. Злюирование осуществляли 252-ным этилацетатомВ ГЕКСЗНЕ С ПОЛУЧЕНИЕМ СОЕДИНЕНИЯ,указанного в заголовке, в виде пены белого цвета Ы/128 Сс 0,95,СНС 15),3 (СВС 13 включал д,29 (триплет 7, 1 Н), 3,84 (синглет, ЗН), 3,29 (дублет 15. 1 н).(1) Добавляли трекмолярпый Рас вор иоднда метилнагния В простом эфире (0,16 мл) к перемешанному раствору продукта, полученного в примере Е 3 (120 мг), в безводном гексаметилфосфорном триамиде (5 мл) в атносфере азота. далее добавляли иоднетан в количестве (009 мл). Спустя час смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и тщательно промывали 2 н. хлористоводородной кислотой и водой. Высушенную органическую фазу выпаривалн. Образовавшуюся смолу подвергали очистке хронатографнрованием на Мерк Кизельгель 60 230-400 меш (80 мл).В результате элюировании содержимого колонки получено соединение, указанное в заголовке. Для элюировании нс пользовали смесь, состоящую из гексана н этилацетата в соотношении 21продукт представлял собой белую пену щ 12 з (с 1,25, снс 1,), т.....(11) 23(Е)оксиимно Фактор А,5-ацетат (0,О 82 г) растворяли в простом диэтиловон эфире (10 мл), содержащем окись серебра (0,4 г) в свежепрнготовленном растворе (водном) интрата серебра и в 2 Н растворе гидро окиси натрия. Полученную смесь перечмешивали при комнатной температуре в течене 2 ч, после чего фильтровали. Растворитель внпаривали. В рев форме смолы келтого цвета. Остаток подвергали очистке путем препаративной тоикослоиной хроматографии па Мерк 5717 при элюнрован смесью,состоящей из днклорнетапа иацетола в соотнопени-251. основную полосу экстрагировали ацетоном н упарипал.заниое в заголовке (0,059 г). Спектр ядерно-магнитного резонанса соответствует указанному вййе. 1 П р и м е-р 3. 23(Е)-метоксимнпо Фактор А, 5-иетипкарбамат. нетилзованат (0,11 мл), 125 ит тризтиланмпа (2 капли) добавлял к раствору 23(Е)-метоксииино Фактор А.(0,75 ил). колбу с полученной смесью плотно закрыли н нагревали в течене 5,5 ч при 80 С, переменная. Получент ную смесь вылили в воду (50 мл) и фильтровали через кизельгур. Осадок на фильтре промывал водой (150 мл) и экстрагнровал дихлорметаиом (75 мл).1 Получений экстракт сушили с помощью сульфата магния и концентрировали.В результате получена пена желтого цвета, которую подвергли очистке на(125 г, Мерк Кизельгель.60, 230 д 00 меш). В результате элюировании смесью, состоящей из гексане и этилацетата в соотношении 11, получено соединение, указанное в заголовке, в виде пены белого цвета в количестве 206 мг он 99 (с 0,55, сн,с 1,). адд(Е 0 Н) 204,6 им (228710),ч(снв.,) 3530 (он). 31.55 (кн), 1720 (сложный эфир), 1720 1510 (кар-пПолученную реакционную смесь переиеивали прнО-3 С в теченне 20 мн,а затем добавляли к диклорметанусупьфатон магия, растворитель удали ли. образовавшуюся пену подвергали очистке путем кроматографировання при среднем давлении на колонке, заполненной двуокисью креншия (40 г, Меркэулътате элюировании смеси, состоящей на дхлорметана н этилацетата в соотвопении 301, получено соединение,указанное в заголовке, в виде белой(синглет, 38). 5,2-5,4 (мультиппет,38), 5,56 (сннглет, 1 Н) Полученные соединена характери узуются антибиотнческой, Например про тивогельинтной (лротнвоглстпой),активностью а отнопени нематод, ватнЭндопаразнтической и анти-зктопаразитической активностью.Зкто- и эидопаразитн поражают людей н разлчннш животным, в особенности селъскокозяиственннк (свиньи, 1570овцы, крупньй рогаты скот, козы), а ТЗКЖ ДОМВЩНЮЮ ПТИЦУ (например, Кур и индеек), лошадей, кроликов. домашних животных (собаки, кошки), морсКНХ СВИНОК, ХОМЯКОВ Н Г-Дь ПЗРЗЗНТГ ческая инфекция в живых ОРГЗПНЗМЭХ ПРИВОДИТ К ЗНЭМИИ И ПОТЕРЕ ВЕСН, ЧТО является важной причиной экономических ПОТЕРЬ ВО ВСЕМ мире.Примерами эндопаразитов пооажаю щх животным и/или людей, являются Ансу 1 овота Авсаг 1 о 1 а, А 5 саг 1 з,Авр 1 со 1 аг 15, Вгц 31 а, Вопо 5 сошит Сар 111 аг 1 а, Съаьегвта, Соорегйа, СуарЬозпотев, В 1 ссуосаи 1 е 5, В 1 гор 11 аг 1 а,Вгасинси 1 иа, ЕпегоЬ 1 цз, СавсгорЬ 11 цв,Наешонснца, НесегаК 15 Нуо 5 гоп 3 у 1 цв,Ьоа, Месавсгоп 3 у 1 цз, Ыесапог, метасоойгца, Ыешасоврйгойоев, Ы 1 рровгоп 5 у 1 и 5, 0 е 5 орЬа 3 овсошцт Олсиосегса,0 е 5 егау 1 а, Охуигйз, РоетаЬ 11 аг 1 а,Рагазсаг 1 в, Ргоьвгшаугта, 5 гот 5 у 1 ц 5,5 гопву 1 о 1 оев, 8 урЬас 1 а ТЬе 1 аа 1 а,Тохаасагйа, Тохосага, Тгйслонета, г 1 сНо 3 Егоп 3 у 1 и 5 Тг 1 сн 1 пе 11 а, Тг 1 сЬц 15 Тг 1 оаопорЬогц 5 Ппс 1 пат 1 а Носьегегйа.Примерами эктопаразитов, поражающх животных и/или людей, являются артроподные эктопаразиты, (калине,кусающне насекомые, мясные мухи, блохи, вши, кровососущие насекомые, клещи и другие Двукрылые насекоые АщЬу 1 ошта, АлорЬе 1 ез, ВоорЬ 11 цв,Сногйорсез, СнЪехр 1 р 1 епв, Сц 111 рЬоге,Пешооех, Пеша 11 п 1 а, ПегтаоЬ 1 а, На 1 шасоьйа, Наешаор 1 пиз,НаешорЬува 115 Нуа 1 ота, Нурооегша, 1 кооев Ь 1 по 3 паВНИЗ, Ьца 111 а, Не 1 орЬи 3 цв, Оевцгцэ,Осоьйиа, 0 соаессев Рзогегуагез,Рвогорсев, Вн 1 р 1 серЬа 1 оэ, Багсорсев,5 о 1 епоросез, Бсошахуз и Таьапцз).Найдено, что соединения по изобретению являются эффективными как 1 п уйвго, так и йп чйуо против широкого спектра энда н эктопаразитов. Антибиотическая активность соединений может быть продемонстрирована на сво 6 одноживущнхнематодах, таких, как СаелоЬаЬо 11 в е 1 е 3 апа н Метасоар 1 го 1 без иъйиз.Соединение, характеризуемое формулой (1), В котором Н, - изопропнльная группа, На - метнльиая группа и ОН, гндроксильная группа, активно действует против широкого диапазона эндои ЗКТОПНПЗЗНТОВ, НЗПРИНЕР, НмПЯЕТСЯ активным в живом организме против- 10 паразитических нематод (А 5 саг 1,Соорегйа сигс 1 се 1, Соорег 1 а опсорНога Суаснозготез, В 1 ссуосеси 1 цз ч 1 у 1 рагцэ В 1 гоЕ 11 аг 1 а 1 тт 115, СавгорЬ 11 ц,На 1 топсЬи 5 сопсогсцв, Ыетцоо 1 гцв Ьаоэ Нетаоо 1 ги Ье 1 чес 1 апн 5 Ыетасоойгиа 5 раЬ 1 дег Ыетаоар 1 го 1 оеа ацЬ 1 ц 5 Мйрроасгопдувоз Ьга 2111 еп г 15, 0 езорЬао 51 отит, Опеноеега виски го 5 а 0 всегса 31 а с 1 гсишс 1 пеа 0 зпега 31 а и 5 ЕетЕа 31, 0 хуцг 15 еацт, Рага 5 сагйз е 3 Цогиш Ргоьвптаугта, 5 гоп 3 у 1 ц 5 ейепса 1 Цз, 5 гип 3 у 1 ив ии 13 аг 15,Тохосага сап 15, Тг 1 сЬо 5 сго 3 у 1 е 5 ахе 1,ТгосЬозгоп 3 у 1 ев ч 1 г 1 пиа, Тг 1 оон сорногцз и Нпс 1 паг 1 а вепосерЬа 1 а)а также против паразитических личинок,гусениц, чесоточиых клещей, блох вшей (АшЬ 1 уотпа Ьеъгаент, АпорЬе 1 е 5 веуепз 1 ВоорЬ 11 и 5 о 1 со 1 агагвн 5,ВоорЬ 11 о 5 т 1 сгор 1 ив, Сног 1 оре 5 оч 15,Сц 1 ехр 1 рсеп 5 то 1 е 5 и 5 Вата 11 п 1 а Ьочйа, ВегтасоЬ 1 а, На 1 шасор 1 пи, Нуробегша, Ь 1 по 3 паЬЦ 3 ч 1 Ео 11 Ьис 111 а вег 1 саса, Рвоторсев оу 1 в, ЕЬ 1 р 1 серЬн 1 нз аррепо 1 си 1 ацз и Загсорсев). Соединения по изобретению могут быть также использованы в качестве инсектицидов, ЗКЕРНЕЪИДОВ И НЕМЭТОЗЦН дов для уничтожения насекомх 2 сельском, лесном хозяйстве, на плантат цях фруктовых деревьев, а также в общественных местах и на складах.Уничтожаются насекомые, живущие в почве или на сельскокозяйственньш культурах, включая злаки (например,пшеницу , ячмень, маис и рис), хлопчатник, табак, овощи, такие, как соя,фрукты, такие, как яблоки и цитрусовые, а также на клубневых растениях,таких, как сахарная свекла и картофель. Характерным примерам таких насекоыщ являются различные виды фруктовых клещей и тлей (АрЬ 1 а Еаъае,Ао 1 асогсЬцт с 1 тсишЕ 1 ехцт, Мугиз регайсае, Нерносесгйх с 1 псс 1 серв 811-рагоцсп 1 ц 3 енз, Рапопусниз и 1 т 1, Рио то 1 оп Кнши 11, РЬу 11 осоргца о 1 е 1 уота, Тесгапусъиз цгЕ 1 сае), а также насекомые вида Тг 1 а 1 еиго 1 оез нематоды, например представители вида АрЬе 1 епсо 1 оез, С 1 оЬооега, Несегооега,Ме 1 о 1 ао 3 упе и Рана 3 ге 11 ив 1 ер 1 оорега, такие, как Не 11 оЬ 1 в, Р 1 ое 11 а