5-/феноксиалканоиламино/-урацилы

3 Изобретение касается новых 5-(феноксиалканоиламино)-урацилов общей формулы 1К и К обозначают водород алкильную группу с 1-6 С-атомами, которая может быть линейной, разветвленной, насыщенной или замещенной гидроксильной, или оксо-группой, или фенилалкильную группу в которой алкильная часть может содержать 1-3 С- атомаК обозначает водород, метильную или амино-груп ПуЗ К ОбОЗНЗЧЗСТ атом ГЭЛОГСНЗ, МСТОКСИ- ИЛИ МСТИЛЬ ную группу и п 1 или 2.Новые 5-(феноксиалканоиламинщ-урацилы общей формулы 1 в соответствии с изобретением отличаются сильным церебропротективным действием при одновременной хорошей совместимости, так что они могут быть использованы для профилактики и лечения церебральных функциональных нарушений.В основу изобретения была положена задача, найти и получить новые ноотроп- но активные 5-(феноксиалканоиламинф-урацильл общей формулы 1 с ценными фармацевтическими свойствами.В соответствии с изобретением получают новые 5(феноксиалканоиламинф-ура-Цилы общей форлулы 1 тем, что либо З-аминоурацилы общей формулы 11в которой К, К и К имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодейст- вию известными методами с феноксиацетилхлоридами или феноксипропионилхлоридами или реакционно способным сложным эфиром феноксиуксусной кислоты или феноксипропионовой кислоты, или 5-(феноксиалканоиламино)урацилы общей формулы Шв которой К К 2, КЗ и п имеют вышеуказанные значения и Х означает хлор или бром, подвергают взаимодействию с фенолами.Для получения новых 5-(феноксиалканоиламино)урацилов общей формулы 1 по способу пункта 1 можно использовать в качестве растворителя ароматические угле-водороды как бензол, толуол или Ксилол, галогенированные алифатические или ароматические углеводороды как дихлорметан, хлороформ или хлорбензол, эфиры как диоксан, сложные эфиры как этилацетат, кетоны как ацетон или формамиды как дшиетилформамид.Для ускорения взаимодействия выгодно использовать акцепторы галогенводорода как пиридин, тризтиламин, ЪДМ-диметиланилин или карбонаты Щелочнь 1 х или щелочноземельных металлов.Температуру реакции можно варьировать в широком интервале. Как правило, работают при температуре кипения соответствующего растворителя. В диметилформамиде реакцию проводят предпочтительно при 30-50 С.Взаимодействие З-амино-урацила общей формулы 11 с реакционноспособными сложными эфирами можно проводить как в присутствии инертного органического растворителя, так и в избытке соответствующего эфира. Взаимодействие предпоч-тительно проводить при 15 О-2 ООС.Исходные вещества общей формулы 1 могут быть получены либо путем алкили-рования, нитрования и восстановления производных урацила общей формулы Уили из производных улацила формулы /1в которой 113 имеет вышеуказанные значения в результате алкилирования и восстановления известными методами.Получение новых 5-(феноксиалканоиламино)-ураШалов общей формулы 1 в соответствии с изобретением можно осуществлять по способу пункта 2 в водном, водно-органическом, и предпочтительно в водно-спиртовом растворе в присутствии акцепторов галогенводорода как гидроксиды или карбонаты щелочных металлов или в диполярно-апротонном растворителе, предпочтительно диметилформамиде в присутствии карбонатов щелочных металлов.В качестве алкилирующих средств следует назвать также диалкилсульфаны, алкилгалогениды, циклоалкилгалогениды или фенилалкилгалогениды.Взаимодействие можно проводить в присутствии соответствующего алкилирую-щего средства при реакционной температуре, выбранной в интервале от 20 С до температуры кипения растворителя.Получение новых 5-(феноксиалканоиламинф-урацилов общей формулы 1 в соответствии с изобретением по варианту пункта 3 осуществляют в водной, водно-органической или органической среде в присутствии акцепторов галогенводорода как гидроксиды или карбонаты щелочных металлов при температурах реакции от 20 С до температуры кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей.Исходное соединение формулы 1/ получают взаимодействием 5-аминоурацилов общей формулы 11 с хлор- или бром-ацетилом или - пропионилгалогенидами в инертном органическом растворителе в присутствии акцепторов галогенводорода, как приведено выше, известными методами.Предпочтительно проводить реакцию в диметилформамиде при температурах от 50 до 80 С.Новые 5-(феноксиалканоиламино)-урацилы общей формулы 1 в соответствии с изобретением обладают сильным Церебропротективным действием, что позволяет применять Их в качестве лекарств в случае различных мозговых нарушений.Они защищают мозг от вредных влияний и улучшают его работоспособность.Неожиданно было установлено более сильное антиамнестичное и антигипоксичное действие, чем в случае сравнительных веществ.На основании исследований веществ, улучшающих память, было установлено, что антиамнестическое действие некоторых соединений общей формулы 1 в 3100 раз сильнее, чем действие пирацемата или в 10-30 раз сильнее, чем действие меклофеноксата НС 1 (см.Соединения общей формулы 1 нормализуют работу мозга при патологии, которая наступает при хроническом алкоголизме или при хроническом церебральном умень-шении кровоснабжения.Такие факторы патогенеза имеют подобие с нарушениями работы головного мозга у людей. Особое терапевтическое значение имеет защита мозга от недостатка кисло-рода, что является в настоящее время причиной функциональных нарушений доя-тельности мозга. Антигипоксичное действие является поэтому важнейшим критери-ем церебоггротективного действия вещества. Соединения общей формулы 1 защищают мышей в атмосфере с пониженным содержанием кислорода от смерти в результате удушья. Это действие сильнее в 3-10 раз, чем действие пирацетамата и мек-лофеноксата НС 1 (таблица).Новые урацилы не обладают побочным действием и очень хорошо совместимы. 1.1350 лежит около 800 1700 мг/кг при внутрикишечном введении мышам.К 20,5 г (01 мол) п-хлорфеноксиацетилхлорида в 150 мл хлороформа добавляют при перемешивании 7 г (005 мол) 5-амино-1,4-диметилурацила.Непосредственно после этого по каплям добавляют 8 мл (01 мол) пиридина, смесь перемешивают 1 час при 25-30 С и еще один час при температуре кипения флегмы. После охлаждения смесь при перемещивании выливают с раствором 17 г, карбоната калия в 200 мл воды, при этом осаждается осадок. Его отсасывают, промывают хлороформом и высушивают.Соединенные осадки перекристаллизовыватот из 44 мл смеси изопропанол/диметилформамид в отношении 11 при добавлении 1 г активированного угля. Кристаллизат отсасывают, промывают изопропанолом и60 г (0,8 мол) метилового эфира п-хлорфеноксиуксусной кислоты 8,5 г (0,06 мол) 5-амино-4-метштурацила И 1,5 г хлорида аммония нагревшот 4 часа при 200 С обратным холодильником при перемешивании. После охлаждения приблизительно до 50 С добавляют 156 мл 96-ного этанола и суспензию перемешивают 15 минут. Непосредственно после этого осадок отсасывают, промывают этанолом и высушивают.Сырой продукт перекристалшизовывают из 65 мл дшиетицтформамида при добавлении 1,3 г активированного угля. Кристаллизат отсасывают, промывают диметилформамидом и ацетоном и высушивают при температуре 110 С.(разл) При испарении маточного раствора получают еще3,8 г (20,5 от теории). Т.пл. 288-293 С (разл.). ОбЩий выход составляет таким образом 9,1 г (49 от теории).5-(о-хлорфенокси-ацетамидо)- 1,3 ,4-триметилурацил. 10,3 г (0,033 мол) 5-(п-хлорфенокси-ацетамидо)-4 метилурацила растворяют в 70 мл 1 М едкого натра при перемешивании. Непосредственно после этого по каплям добавляют в течение 2 часов 9,5 мл Диметилсульфата при 3 О-40 С причем в результате добавления 1 М едкого натра значение рН поддерживают более 9. После добавления диметилсульфата реакционную смесь перемешивают еще один час при 30-35 С. Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают. Сырой продукт нагревают в 100 мл хлороформа до кипения и нерастворимый осадок отсасывают. охлажденный раствор хлороформа встряхивают с 100 мл ГМ едкого натра, фазу хлороформа отде-ляют и испаряют досуха. Остаток непосредственно после этого перекристаллизовывают из 2 частей диметилформамида при добавлении активированного угля. Кристаллизат отсасывают, промывают 96-ным этанолом и высушивают при 80 С.К раствору 41 г (0,2 мол) п-хлорфеноксиацетилхлорида в 500 мл хлороформа добавляют 18,8 г 4,5-диамино-1,3-диметилурацила. Непосредственно после этого при перемешивании добавляют по каплям 16 мл(0,2 мол) пиридина при охлаждении. Смесь перемешивают один час при комнатной температуре и при температуре кипения флегмы. После охлаждения смеси осадок отсасывают, дважды промывают порциями по 30 мл хлороформа и трижды порциями по 50 мл этанола. Влажный этанольный продукт нагревают с 400 мл воды до кипения. Осадок отсасывают горячим,промывают горячей водой и высушивают.К суспензии 42,2 г (0,3 мол) 5-амино-4-метилурацила в 400 мл толуола при перемешивании по каплям добавляют раствор 82,0 г (0,4 мол) п-хлорфеноксиэтилхлорида в 200 мл толуола. Непосредственно после этого смесь нагревают 7,5 часов при сильном кипении флегмы. После этого толуол отгоняют при нормальном давлении. Затем оставшийся толуол азеотропно отгоняют после добавления 1 литра воды. К смеси добавляют 500 мл этанола, нагревают 30 минут при температуре кипения флегмы, осадок отсасываю продукт промывают дважды порциями по 100 мл горячей воды и 100 мл этанола и высушивают при 80 С.Для очистки продукт перекристаллизовывают из 450 мл диметилформамида при добавлении активированного угля. Кристаллизат промывают диметилформамидом и ацетоном и высушивают при 120 С.1,4 г (0,01 мол) п-хлорфенола, 1,66 т (0,012 мол) карбоната калия и 25 мл диметилформамида перемешивают 1 час при 100 С. После добавления 2,45 г (0,01 мол) 5-хлорацетамидо-1 ЗА-триметилурацила смесь нагревают 3 часа при 100-110 С.Реакционную смесь охлаждают приблизительно до 30 С, осадок отсасывают и промывают его 10 мл диметилформамида. Фильтрат непосредственно после этого испаряют в вакууме, остаток суспендируют в 20 мл метанола, отсасывают, промывают метанолом иСырой продукт перекристаллизовывают из 110 мл этанола при добавлении 0,2 г активированного угля.к суспензии 8,5 г (0,05 мол) по каплям добавляют 8,5 г (0,05 мол) 5-амино-1,34-триметилурацила в 50 мл диметилформамида 5 мл (0,063 мол) хлорацетилхло- рида при охлаждении, таким образом,чтобы температура внутри реакционной смеси не превышала 35 С. Смесь перемешивают непосредственно после этого 3,5 часа при 30-35 С. После этого отгоняют в вакууме около 2/3 всего количества диметилформамида. Осадок отсасывают, промывают метанолом и при 80 С высушивают.13 г (0,04 мол) 5-(п-хлорфенокси-ацетамидо)-1,4 Диметилурацила, 8,3 г (0,06 мол) карбоната калия и 100 мл диметилформамида перемешивают 1 час при 110 С. По каплям добавляют 7,6 г (0,06 мол) бензилхлорида и нагревают 4,5 часа при 110-12 ОС. После охлаждения до комнатной температуры осадок отсасывают и промывают 10 мл диметилформамида. Фильтрат испаряют в вакууме, осадок растворяют в 100 мл толуола и толуольный раствор экстрагируют 50 мл НЧ едкого натра и 50 мл воды. Толуол дистиллативно удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 42 мл изопропанола при добавлении 1 г активированного угля.1,87 г (0,01 мол) п-хлорфеноксиуксусной кислоты при перемешивании суспендируют в 30 мл высушенного дшиетилформамида и растворяют при добавлении 1,0 г (0,01 мол) триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают до 0-5 С, смешивают с 1,1 г (0,01 мол) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и продолжают перемешивать 1 минуту при установившейся температуре. К реакционному раствору смешанного ангидрида добавляют раствор 1,27 г (0,01 мол) 5-аминоурацила в сухом диметилформамиде и перемешивают 30 минут. Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в 1 литр воды со льдом, осадок отсасывают, высушивают и перекристаллизовывают из диметилформамида и воды, взятых в отношении 11.Получают по аналогии с примером 8 из 1,82 г (0,01 мол) п метоксифеноксиуксусной кислоты и 1,41 г (0,01 мол) 5-амино-4-метилурацила.Получают по аналогии с примером 8 из 1,66 г (0,01 мол) п-метилфеноксиуксусной кислоты и 1,41 г (0,01 мол) 5-амино-4-метилурацила.Получают по аналогии с примером 8 из 1,87 г (0,01 мол) о-хлорфеноксиуксусной кислоты и 1,41 г (0,01 мол) 5-амино-4-метилурацила.Получают по аналогии с примером 8 из 2,0 г (0,01 мол) п-хлорфенокси-В-пропионовой кислоты и 1,41 г5(-хлорфенокси-В-пропионамидо 1 3 ,4-тримети ПУРЗЦИЛ Получают по аналиогии с примером 8 из 2,0 г (0,01