Способ получения производных цефалоспорина

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Хироси Ямаути исао Сугияма Исао СаитоСейитиро НомотоТакаси ия, Есимасе Матиде н Сигето Нги(54) спосов получвния производных ЕЕФАПОСПОРИНА(57) Изобретение относится к гетероцнклическим соединениям, и частности к получению проиэводныи цефалоспорина общей формулы Нды 5 О 1где Ч СН или М К свободньт или эамещеннрй карбоксилом ил карбамои пом СЬ 4 алкил или К, - алкинилмогут применяться в медицине. Цель создание более активных веществ указанного класса. их синтез ведут из соединения формулы - С У0009 . илиего аддитивной соли с галоидводородной иии пергапогеновой кислотой и соединения формулы -С(МНд) ы-ас(соон)(ы-он, (111), гдеС ГЗЛОИДЗНГИДРИДОМ ИЛИ гидрогалоге нидом соединения 111 (лучше в присут ствии органического основания). Новые Цефалоспорины активнее цефотаксима в отношении Сосгоьассег ЕгеиПд 11 И Рвеиаошапаэ ша 1 сорЬ 111 а в 3 и 4-16 раз при токсичности ъп,г 3 г/кг.изобретение относится к способу получения новых производны цефалоспорина которые обладают антибактериальной активностью и могут найти применение в медицине.Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих более высокой антибактериальной активностью ло сравнению с известньми.(52 мг) и Ы,М-диметнлформамида (1 мл),перемешивают при комнатной температуре 3 ч, затем эту смесь фильтруютн фильтрат охлаждают до 0 С. Полученный раствор вводят в охлаященный льдом раствор гидрохлорида 7 р-амино 3-(4-карбамо-пл-1 хинуклиднно)метнл 3-цефем 4 карбоновой кислоты (100 мг),ЫМ-диметилформамида(2 мл) иЫ,Ы диметиланилина (72 мкл). После перемешивания смешанногораствора приреакционную смесь фильтруют и фильт рат вводят по каплям в диэтиловый эфир (100 мл) при одновременном перемешивании смеси. Выпавший осадокфильтруют И промывают диэтиловым эфи ром. К промытому осадку добавляют у воду (10 мл) и нерастворимое вещество отфильтровывают. Полученный фильтрат,очищают путем хроматографическогоразделения с обратимой фазой вколон кв, наполненной силикагелем, в результате получают целевой продукт(11) (40 мл) и в-раствор вводяттриэтиламин (2 О 8 мл). Полученньй раствор охлаждают льдом и в него вводят 2-(5-амино-1 д 2 й-тиадиаэол-3 пл)-(Д)-2-метоксниминоацетилхлорид(2,55 г). Смесьперемешивают 50 мин. В этанол (200 мл) вводят данный реакционный раствор, выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют и твердьхй. продукт промывают этанолом и изопропиловым эфиром, в результате получают целевой.продукт (50 мг). иКспектр поглощения, а также спектрЯМт полученного продукта совпадают с указанными спектрами продукта из примера 1. Др П р им е р 3. Получение 7 р-(Ъ) У 2-(5-амино)-12,4-тиазол-3-ил)2 М 5 Т7 -амино 3-(4-карбамоил-1-хинуклидина метил 3-цефем-4-карбоксилат перхлорат (300 мг) суспендируют в воде (1,5 мл). К суспензии добавляют ацетат натрия тригидрат (437 мг) и метанол (9 мл). К полученному продУКТУ затем добавляют 2-(5-амино-,5 ц 124-тиадиазол-3 ил)-2-метоксииминоацетилхлорид гидрохлорид (180 мг) при 28 С По окончани реакции через час реакционньй продукт охлаждают льдом,-чтобы получить кристалличес-. кую массукоторую разделяют фильтрациейь Массу промывают метанолом и. диизопропнловым эфиром соответственно, чтобы получить названный продукт(750 мг).смешивают с водой (5 мл),метанолом (30 мл), ацетатом натрия тригидратом (560 мг) и 2-(5-амнно 1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-метоксинминоацтилхлорид-гидрохлоридом (796 мг). Полученную смесь подвергают реакции в течение 2-ч при 28 С, охлаждают льдом и оставляют на ночь. Образовавшуюся кристаллическую массу подвергают фильтрации, затем промывают метанолом и диэтиловым эфиромсоотнетственно, получая названньй продукт(275 мг). Фильтрат концентрируют последующнмпрогоном полученной.фаэы на хроматографической колонке с силнагелем, получая дополнительно(2 ОО мг) названного продукта.Аналогично примерам 1-4 получают производные цефалоспорнна примеров 5-11, фнэикочхимичесиие свойства которых привецены в табл.1.Цефалоспорины, получаемые по предлагаемому способу, обладают сильным,антибактериальньм действием как против грамположительных, так ипротив грамотрнцательньт бактерий при низкой токснчности(Ьп 5 ддо 3 г/кг и-более пр внутривенном введении мышам). .Результаты испытаний на антибакте риальную активность в сравнении с нач пестньши цефалоспориновыми антибиотиками приведены в табл.2.Способ получения производным цефалоспорина формулы 1о Ш 5 Ъи, соом о где Т - группа СН или атом азотаВ, свободны или замещенный карбоксигруппой ил карбамо илом С.С 4 алкил или К, -дС,алкинилЕсоединение общей формулы 11где Н 1 имеет указанные значения,или его аддитивную соль с галоидводо родной кислотой или пергалогеновой кислотой подвергают взаимодействию в среде растворителя при температуре от 090 до комнатной с соединениемСоединенис ЭсарЬуЦэсое- Е 1 Ьар 11 у 1 о 1 Езстпейс- Реиао- Зегга- Рвеи 1 о- состо саз апгеив сосцв ацге 11111 ес 11 топаз Наг-топав Ьаегег 209-19 . цв 831106 1111113 аетидй шагсев- ша 1 сор- каштан поза сепз, 110113 50-3111Верстка Казпатент, Исполнитель Д.Л.Горбунов Ответственный за выпуск Э.3.ФаИзова