Феноксипропильный эфир 1-(3-метоксипропил)-4-кетоксимпиперидина и его комплекс с β-циклодекстрином, обладающий геропротекторной активностью

(51) 61 31/445 (2006.01) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) 07 211/22 (2006.01) 07 211/26 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ КЕТОКСИМПИПЕРИДИНА И ЕГО КОМПЛЕКС С(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к феноксипропиловому эфиру 1-(3-метоксипропил)-4 кетоксимпиперидина и его фармацевтически приемлемому комплексу с -циклодекстрином,обладающему геропротекторной активностью. Задача изобретения состоит в расширении ассортимента лекарственных средств,корректирующих поведенческие реакции старых крыс (геропротекторов). Технический результат изобретения - увеличение активности и химической стабильности.(72) Тен Асель Юрьевна Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Аканов Айкан Аканович Нурмухамбетов Адильман Нурмухамбетович Нурашева Эльмира Ермековна Балабекова Марина Казыбаевна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова Министерства здравоохранения Республики Казахстан(56) Инновационный патент РК 21114,15.04.2009 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к феноксипропиловому эфиру 1-(3-метоксипропил)-4 кетоксимпиперидина, формулы и его фармацевтически приемлемому комплексу с(коррекция поведенческих реакций старых крыс) активностью. Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется феноксиэтиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидина и его комплекс с-циклодекстрином (Инновационный патент РК 21114. 2009. Бюл. 4, кл. С 07 211/14,С 07 211/18, С 07 211/22, С 07 211/26,А 61 31/445). Из используемых в настоящее время в качестве геропротекторного средства наиболее близким по применению к заявляемому средству является иммуномодулятор полиоксидоний(Машковский М.Д. 2005, с.742). Недостатком применяемого препарата является его невысокая активность и нестабильность (обязательные условия хранения в сухом, защищенном от света месте, при температуре 4-8 С). Задача изобретения состоит в расширении ассортимента лекарственных средств,корректирующих поведенческие реакции старых крыс (геропротекторов). Технический результат изобретения - увеличение активности и химической стабильности. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой синтезирован по классической методике синтеза эфиров по Вильямсону взаимодействием исходного 1-(3 метоксипропил)-4-кетоксимпиперидина с феноксипропилбромидом в диметилформамиде в присутствии порошкообразного едкого кали при комнатной температуре. Соединениепредставляет собой маслообразный продукт желтого цвета растворимый в этаноле, ацетоне, бензоле,хлороформе. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными элементного анализа,тонкослойной хроматографии,ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР 13 С. Для получения комплекса феноксипропиловый эфир 1-(3-метоксипропил)-4 кетоксимпиперидина формулыи -циклодекстрин берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс включения представляет собой белый аморфный порошок. Пример 1. Методика получения феноксипропилового эфира 1-(3-метоксипропил)-4 кетоксимпиперидина . В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником,мешалкой,термометром и капельной воронкой помещают 1,89 г (0,0324 моль) КОН 40 мл ДМФА. Затем при перемешивании прибавляют 1,5 г и медленно прикапывают 1,27 мл (0,0081 моль) феноксипропилбромида. Смесь выдерживают 14 дней. По окончании реакции отгоняют в вакууме ДМФА, остаток разбавляют водой, продукт экстрагируют бензолом. Экстракт сушат над сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают, из фильтрата упаривают растворитель. Продукт дополнительно очищают от не вступивших в полной мере в реакцию исходных компонентов на хроматографической колонке (сорбент А 2 О 3,элюент гексан/диоксан - 15/1), собирая вторую фракцию. Получают 1,51 г Найдено,С 67,47 Н 8,81. 182823. Вычислено,С 67,46 Н 8,79. ИК спектр, см-1 1116 (СОС), 1648 ,2944 . Пример 2. Методика получения комплекса феноксипропилового эфира 1-(3-метоксипропил)-4 кетоксимпиперидина с -циклодекстрином . Смешивают растворы 0,01 моль феноксипропилового эфира 1-(3-метоксипропил)-4 кетоксимпиперидинав 30 мл этилового спирта и 0,01 моль-циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают комплекс феноксипропилового эфира 1-(3-метоксипропил)-4-кетоксимпиперидина с -циклодекстриномв виде белого аморфного порошка. Исследование биологической активности. Комплекс феноксипропилового эфира 1-(3 метоксипропил)-4-кетоксимпиперидина с-циклодекстриномизучен на геропротекторную активность. Изучение влиянияна поведенческие реакции старых крыс проводили в сравнении с полиоксидонием. ЛД 50 составляет более 800 мг/кг,полиоксидония - 700 мкг/кг. Проведены 4 серии экспериментов 1 серия - на половозрелых животных возрастом 10-12 месяцев массой 2426,7 г 2 серия - на старых крысах старше 22 месячного возраста массой 350-372 г 3 серия старые крысы того же возраста, получавшие внутримышечно(50 мг/кг) в течение 7 суток 4 серия - старые крысы того же возраста, получавшие внутримышечно полиоксидоний (50 мг/кг) в течение 7 суток. Поведенческие реакции крыс исследовали в водном лабиринте Морриса до введения препарата,на первые сутки после прекращения инъекций(контрольным животным физраствора ). Затем у животных вырабатывали условные реакции активного и пассивного избегания (УРАИ и УРПИ) и на 7 сутки проверяли поведенческие реакции и сохранение, воспроизведение энграмм памяти (ЭП) по общеизвестным методикам. Полученный материал обрабатывали по -критерию Стьюдента и- критерию Манна-Уитни. В водном лабиринте Морриса у старых крыс,леченных , продолжительность поиска безопасной платформы во втором опытном сеансе сократилась на 28,3 (р 0,0004, 3,516), чем у крыс, леченных полиоксидонием, что указывает на улучшение у них ориентации по внешним ориентирам и пространственной памяти (таблица 1). Таблица 1. Распределение основных статистических показателей водного лабиринта у старых животных, леченных Выработка,Проверка,Старые крысы 10 118,5 57,0 Старые 10 84,0 30,0 СтарыеПолиоксидоний 10 70,5 38,5 Примечание- по -статистическая значимость по отношению к выработке- по отношению к нелеченными старым крысам- по отношению кИз вышеизложенного следует вывод о том, что влияниена оборонительные поведенческие реакции старых крыс более существенно, чем у полиоксидония. Изучение показателей эффективностис препаратом сравнения полиоксидонием показало,что, несмотря на задержку воспроизведения норкового рефлекса на 42,6 у крыс, леченных ,статистически значимой разницы обнаружено не было р 0,156), что позволило сделать заключение о том, чтопо эффективности равен полиоксидонию(табл.2). Во время обучения реакций двустороннего избегания у старых крыс число правильных реакций избеганий было меньше контрольного уровня почти в 2 раза, латентный период реакции избегания удлинялся на 41,7. Во время проверки сохранения и воспроизведения энграмм памяти число реакций избеганий оставалось ниже контрольного значения на 34,5. Таблица 2 Распределение основных статистических показателей РПИ у старых животных, леченных , в сравнении с полиоксидонием Выработка,Проверка,Старые крысы 10 134,0 229,0 Старые 10 72,0 300,0 СтарыеПолиоксидоний 10 50,5 300,0 Примечание- по -статистическая значимость по отношению к выработке- по отношению к нелеченными старым крысам- по отношению кВведение старым животнымсущественно улучшало процессы формирования условнорефлекторной реакции активного избегания в 2,0 раза. При этом во время проверки через 3 неделю прирост реакции избегания оставался сниженным на 23,8, что свидетельствует о недостаточности процессов консолидации и последующего воспроизведения энграмм памяти. Под влияниему старых животных улучшаются процессы формирования условнорефлекторной реакции активного избегания. При этом иммуномодуляторы не оказали заметного влияния на процессы закрепления и воспроизведения энграмм памяти (таблица 3). Таблица 3 Распределение основных статистических показателей РАИ у старых животных, леченных , в сравнении с полиоксидонием Выработка,Проверка,Старые крысы 10 4,5 14,0 Старые 10 9,0 13,0 СтарыеПолиоксидоний 10 8,0 16,5 Примечание- по -статистическая значимость по отношению к выработке- по отношению к нелеченными старым крысам- по отношению кКак показано в таблице 3,и полиоксидоний в первом опытном сеансе оказывали одинаковое влияние на процессы формирования временных связей РАИ у старых крыс. Между тем, во втором опытном сеансе медиана правильных реакций избеганий у крыс, леченных , составила 13, тогда как под влиянием полиоксидония 16,5, что было на 23,1 больше. Из вышеизложенного был сделан вывод о том, чтонаряду с полиоксидонием оказывает существенное влияние на процессы формирования временных связей РАИ, тогда как эффективность его влияния на процессы консолидации и воспроизведения энграмм памяти уступает полиоксидонию. Таким образомводном лабиринте под влияниемсущественно улучшались ориентация в пространстве и памятьзаметно улучшались процессы формирования условных реакций активного избегания, тогда как на процессы сохранения и воспроизведения энграмм памятине оказал существенного влиянияпоказатели условных реакций пассивного избегания сохранялись без изменений. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания лекарственного препарата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Феноксипропильный эфир 1-(3-метоксипропил)4-кетоксимпиперидина, формулы и его фармацевтически приемлемый комплекс с