Припиниловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина и его комплекс с β-циклодекстрином

(51) 07 237/22 (2006.01) 07 237/34 (2006.01) 61 31/445 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с. 324(57) Изобретение относится к новому производному пиперидина, а именно к пропиниловому эфиру 1-(2 этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина формулыи его комплексу с -циклодекстрином , обладающему спазмолитической активностью. В результате достигнута спазмолитическая активность, а также снижение токсичности по сравнению с эталонными препаратами. Соединениеполучают взаимодействием 1-(2 этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина с хлоргидратом гидроксиламина в присутствии ацетата натрия. Комплекс получают смешиванием эквимолярных количеств 1-(3-изопропоксипропил)4-кетоксимпиперидина формулы(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Лим Алексей Романович Шин Светлана Николаевна Тен Асель Юрьевна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле,металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан(56) Пралиев К.Д., Ю В.К., Ахметова Г.С. Синтез некоторых оксимов циперидинового ряда // Известия МОН РК, серия химическая, 2000,1,с. 96-102 Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с.77 22592 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно пропиниловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидина формулы и его фармацевтически приемлемому комплексу с Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется 1-(2 этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидин (Пралпев К.Д.,Ю В.К., Ахметова Г.С.// Синтез некоторых оксимов пиперидинового ряда./ Известия МОН РК, серия химическая, 2000 г. 1, с. 96 -102 ). Из используемых в настоящее время в качестве спазмолитических дротаверин (но-шпа) - 1-3,4 диэтоксифенил)метилен-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (в виде гидрохлорида) (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с. 324) и эуфиллин(аминофиллин) 3,7-дигидро-1,3-диметил-1 Нпурин-2,6-дион 1,2-этандиамин (21) (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, . 77). Недостатком применяемых препаратов является их высокая токсичность. Задачей изобретения является расширение объектов исследования с целью синтеза нового производного пиперидина,обладающего анальгетической и спазмолитической активностью. Синтезировано новое соединение, описываемое формулой и его комплекс с -циклодекстрином ,обладающий спазмолитическим действием. Фармакологическая активность соединения формулыпредполагает его использование в медицине в качестве спазмолитического препарата. Синтез соединения формулыосуществляют по следующей схеме Прониниловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидина получают по реакции Вильямсона, взаимодействием 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидинас бромистым пропаргилом в присутствии диметилформамида (ДМФА). Заявляемое соединение формулыпредставляет собой маслообразное вещество желтого цвета,растворимое в диэтиловом эфире, гексане, ацетоне и спирте. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными ИК, ЯМР 13 С спектроскопии и элементного анализа. Для получения комплекса соответствующий пропиниловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидин формулыи- циклодекстрин берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс включения представляет собой аморфный порошок. Пример 1 Пропиниловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидин В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником,мешалкой,термометром и капельной воронкой помещают 8,42 г (0,15 М) КОН в ДМФА. Затем при перемешивании прибавляют 5 г(0,03 М) 1-(2-этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина и прикапывали 3,24 (0.0161 М) бромистого пропаргила. Смесь выдерживают 13 дней. Отгоняют ДМФА. Затем реакционную массу разделяют на колонке окисью алюминия, (23)330 г, 71 см,2,5 см, элюент гексан-диоксан (151). Первую фракцию упаривают досуха. Получают 2,07 г (31 22592 от теоритического) пропинилового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина. Найдено,С 64,12 Н 9,2112,60. 122222 Вычислено,С 64,26 Н 8,9912,49. ИКС 2120, 1221 С-О-С ЯМР 3 3 ( м. д.)57,2 (С 2) 31,1 (С 3) 158,5 (С 4) 25,2 (С 5) 52,6 (С 6) 53,9 (С 7) 68,1 (С 8) 66,3 (С 9) 15,0 (С 10) 60,5 (С 11) 74,0 (С 12) 79,9 (С 13). Пример 2 Комплекс включения пропинилового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина формулыс циклодекстриномДля получения комплекса включения смешивают растворы 0,3 г (0,0013 М) пропинилового эфира 1(2-этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина формулы 1 в 30 мл этилового спирта и 1,48 г (0,0013 М) циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают 0,57 г комплекса включения пропинилового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина с циклодекстрином формулыв виде аморфного порошка. Пример 3 Исследование биологической активности Комплекс пропинилового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина с циклодекстрином формулыпод лабораторными шифром НА-365 изучен на спазмолитическую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями дротаверина и эуфиллина. Результаты исследований представлены в таблицах 1 и 2. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 17-23 г. Таблица 1. Острая токсичность НА- 365 Шифр соединения НА - 365 Дротаверин Эуфиллин ЛД 50 при внутрибрюшинном введении мышам, мг/кг Более 500,0 66,012,10 240,0 17,21 Результаты испытаний, представленные в табл.1,свидетельствуют о значительно меньшем токсическом эффекте НА-365 по сравнению с дротаверином (в 7,5 раза) и эуфиллином (в 2,1 раза). Таблица 2 НА-365 Дротаверин Эуфиллин Гистамин Ацетилхолин Кальция хлорид Сокращение кишечника после введения нового соединения, мм Сокращение Сокращение кишечника на фоне кишечника на фоне нового соединения нового соединения после введения после введения гистамина, мм ацетилхолина, мм Препарат НА-365 обладает выраженной спазмолитической активностью и полностью пододовляет спазм, вызываемый гистамином. Таким образом, испытанное соединениес шифром НА-365 при низкой токсичности, обладает выраженной спазмолитической активностью. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственных препаратов. Выпуск препарата может быть осуществлен на типовом промышленном оборудовании, имеющемся на предприятиях фармацевтической промышленности. Сокращение кишечника на фоне нового соединения после введения 10 р-ра кальция хлорида, мм 2. Комплекс соединения по п.1 с циклодекстрином , обладающий спазмолитической активностью