1-(3-изопропоксипропил)-4-кетоксимпиперидин и его комплекс с β-циклодекстрином

(2006.01), 61 31/445 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с. 324,обладающему спазмолитической активностью. В результате достигнута спазмолитическая активность, а также снижение токсичности по сравнению с эталонными препаратами. Соединение получают смешиванием эквимолярных количеств 1-(3-изопропоксипропил)4-кетоксимпиперидина формулы(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Фомичева Елена Евгеньевна Лим Алексей Романович Шин Светлана Николаевна Тен Асель Юрьевна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле,металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан(56) Пралиев К.Д., Ю В. К., Ахметова Г.С. Синтез некоторых оксимов пиперидинового ряда // Известия МОН РК. серия химическая, 2000, 1,с. 96-102 Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с. 77 22591 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к 1-(3-изопропоксипропил)-4-кетоксимпиперидину формулы и его фармацевтически приемлемому комплексу с циклодекстрином формулы , обладающему спазмолитической активностью. Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется 1-(2 этоксиэтил)4-кетоксимпиперидин (Пралиев К.Д., Ю В.К., Ахметова Г.С.// Синтез некоторых оксимов пиперидинового ряда./ Известия Н , серия химическая, 2000 г., 1, с. 96-102). Из используемых в настоящее время в качестве спазмолитических - дротаверин (но-шпа) - 1-3,4 1-(3-изопропоксипропил)4-кетоксимпиперидин получают взаимодействием 1-(3 изопропоксипропил)4-кетопиперидина с хлоргидратом гидроксиламина в присутствии ацетата натрия. Заявляемое соединение формулыпредставляет собой аморфное вещество, растворимое в диэтиловом эфире, гексане. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными ИК спектроскопии и элементного анализа. Для получения комплексасоответствующий 1-(3-изопропоксипропил)4-кетоксипиперидин формулыи -циклодекстрин берутся в эквимолярном 2(аминофиллин) 3,7-дигидро-1,3-диметил-1 Нпурин-2,6-дион 1,2-этандиамин (21) (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с. 77). Недостатком применяемых препаратов является их высокая токсичность. Задачей изобретения является расширение объектов исследования с целью синтеза нового производного пиперидина,обладающего анальгетической и спазмолитической активностью. Синтезировано новое соединение, описываемое формулой и его комплекс с -циклодекстрином ,обладающий спазмолитическим действием. Фармакологическая активность соединения формулыпредполагает его использование в медицине в качестве спазмолитического препарата. Синтез соединения формулыосуществляют по следующей схеме соотношении. Полученный комплекс включения представляет собой аморфный порошок. Пример 1 1-(3-изопропоксипропил)4-кетоксимпиперидин. В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой,обратным холодильником и капельной воронкой,нагревают на водяной бане до 60 С раствор 1,78(0,0205 М) ацетата натрия в 20 мл воды. При перемешивании прибавляют по каплям 3,40 г(0,0,0171 М) 1-(3-изопропоксипропил)-4 кетопиперида, продолжают перемешивать еще 50 мин. Затем охлаждают до 0 С и выделившийся 22591 оксимотфильтровывают. Из водного слоя экстракцией серным эфиром извлекают оксим. Полученный оксимв виде основания переводят в гидрохлорид. Получено 3,44 с циклодекстрином . Для получения комплекса включения смешивают растворы 0,3 г (0,0013 М) 1-(3-изопропоксипропил)4-кетоксимпиперидина формулыв 30 мл этилового спирта и 1,48 г (0,0013 М) -циклодекстрина в 30 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают 1,0 г комплекса включения 1-(3 изопропоксипропил)-4-кетоксимпиперидина с циклодекстриномв виде аморфного порошка. Исследование биологической активности Комплекс 1-(3-изопропоксипропил)4 кетоксимпиперидина с -циклодекстриномпод лабораторным шифром НА-368 изучен на спазмолитическую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями дротаверина и эуфиллина. Результаты исследований представлены в таблицах 1 и 2. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 17-23 г. Таблица 1 Острая токсичность препаратов Н-368 Шифр соединения НА-368 Дротаверин Эуфиллин Спазмолитическая активность препаратов НА-368 (1 мг/мл среды) Шифр соединения НА-368 Дротаверин Эуфиллин Ацетилхолин Кальция хлорид Сокращение кишечника после введения нового соединения, мм Сокращение кишечника на Сокращение кишечника на фоне нового соединения фоне нового соединения после после введения введения 10 р-ра кальция ацетилхолина, мм хлорида, мм Результаты таблицы 3 показывают, что препарат НА-368 обладают высокой спазмолитической активностью на уровне препаратов сравнения. Таким образом, испытанное соединениес шифром НА-368, при низкой токсичности, обладает выраженной спазмолитической активностью. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственных препаратов. Выпуск препарата может быть осуществлен на типовом промышленном оборудовании, имеющемся на предприятиях фармацевтической промышленности.