Феноксиэтиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина и его комплекс с В-циклодекстрином

(51) 07 211/14 (2006.01),07 211/18 (2006.01),07 211/22 (2006.01),07 211/26 (2006.01),61 31/445 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Регистр лекарственных средств России,энциклопедия лекарств, 2001, с.77(57) Изобретение относится к новому производному пиперидина, а именно к феноксиэтиловому эфиру 1-(2-этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидину формулыи его комплексу с -циклодекстрином ,обладающему анальгетической и спазмолитической активностью. В результате достигнута аналъгетическая и спазмолитическая активность, а также снижение токсичности по сравнению с эталонными препаратами. Феноксиэтиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина получают по реакции Вильямсона, взаимодействием 1-(2 этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина с феноксиэтил бромидом в присутствии диметилформамида (ДМФА). Для получения комплексасоответствующий феноксиэтиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидин формулыи -циклодекстрин берутся в эквимолярном соотношении.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Лим Алексей Романович Шин Светлана Николаевна Тен Асель Юрьевна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле,металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан(56) Пралиев К.Д., Ю В.К., Ахметова Г.С. Синтез некоторых оксимов пиперидинового ряда. Известия МОН РК, серия химическая, 2000,1. с. 96-102 Регистр лекарственных средств России,энциклопедия лекарств, 2001, с.879 Регистр лекарственных средств России,энциклопедия лекарств, 2001, с.324 21114 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к феноксиэтиловому эфиру 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидину формулы и его фармацевтически приемлемому комплексу с Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется 1-(2 этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидин (Пралиев К.Д.,Ю В.К., Ахметова Г.С.//Синтез некоторых оксимов пиперидинового ряда./ Известия МОН РК, серия химическая, 2000 г.,1. с. 96-102). Из используемых в настоящее время в качестве аналъгетических средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется трамал-гидрохлорид транс 2-(диметиламино) метил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия Феноксиэтиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидина получают по реакции. Вильямсона, взаимодействием 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидинас феноксиэтил бромидом в присутствии диметилформамида (ДМФА). Заявляемое соединение формулыпредставляет собой масло, растворимое в воде, спирте, ацетоне. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными ИК-, ЯМР 1 Н и 13 С-спектроскопии и элементного анализа. Для получения комплексасоответствующий феноксиэтиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидин формулыи -циклодекстрин 2(Регистр лекарственных средств России,Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, С. 77). Недостатком применяемых препаратов является их высокая токсичность. Задачей изобретения является расширение объектов исследования с целью синтеза нового производного пиперидина,обладающего анальгетической и спазмолитической активностью. Синтезировано новое соединение, описываемое формулой и его комплекс с -циклодекстрином . обладающий анальгетическим и спазмолитическим действием. Фармакологическая активность соединения формулыпредполагает его использование в медицине в качестве анальгетического и спазмолитического препарата. Синтез соединения формулыосуществляют по следующей схеме берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс включения представляет собой аморфный порошок. Пример 1. Пропиниловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидин В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником,мешалкой,термометром и капельной воронкой помешают 4.5 г (0,0805 М) КОН в ДМФА. Затем при перемешивании прибавляют 3 г 21114 реакционную массу разделяют на колонке окисью алюминия, (23)420 г, 90 см, 3 см, элюент гексан-диоксан (151). Первую фракцию упаривают досуха. Получают 2,55 г (51,7 от теоретического) феноксиэтилового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидина. Найдено,С 66,70 Н 8,409,19. 122222 Вычислено,С 66,648,559,14. ИКС 16441246 С-О-С 3064 ЯМР 13 С 3, (, м. д.)57,2 (С 2) 31,2 (С 3) 158,8 (С 4) 25,3 (С 5) 52,7 (С 6) 54,0 (С 7) 68,2 (С 8) 66,2 (С 9) 15,0 (С 10) 66,4 (С 11) 71,6 (С 12) 114-158. Пример 2. Комплекс включения феноксиэтилового эфира 1(2-этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина формулыс-циклодекстриномДля получения комплекса включения смешивают растворы 0,4 г (0,0013 М) феноксиэтилового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина формулыв 30 мл этилового спирта и 1,48 г (0,0013 М)-циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают 1,5 г комплекса включения феноксиэтилового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина с -циклодекстрином формулыв виде аморфного порошка. Пример 3. Исследование биологической активности Комплекс феноксипропилового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-кетоксимпиперидина с -циклодекстрином формулыпод лабораторным шифром НА-366 изучен на анальгетическую и спазмолитическую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями трамала, дротаверина и эуфиллина. Результаты исследований представлены в таблицах 1, 2 и 3. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 7-23 г. Таблица 1 Острая токсичность препаратов НА-296 - НА-298 и Н-308 Шифр соединения Из данных таблицы 2 видно, что препарат НА-366 по общей продолжительности анальгезии превосходят эталонный препарат в 2 раза и в отличие от трамала обладают продолжительностью полной анальгезии. Таблица 3 Спазмолитическая активность препаратов НА-366 (1 мг/мл среды) НА-366 Дротаверин Эуфиллин Гистамин Ацетилхолин Кальция хлорид Сокращение кишечника после введения нового соединения, мм Сокращение Сокращение Сокращение кишечника на фоне кишечника на фоне кишечника на фоне нового соединения нового соединения нового соединения после введения после введения после введения 10 гистамина. мм ацетилхолина, мм р-ра кальция к юрида,(М) 21114 Результаты таблицы 3 показывают, что препарат НА-366 обладает высокой спазмолитической активностью и полностью снимают спазм вызываемый гистамином. Таким образом, испытанное соединениес шифром НА, при низкой токсичности, обладает выраженной анальгетической и спазмолитической активностью. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственных препаратов. Выпуск препарата может быть осуществлен на типовом промышленном оборудовании, имеющемся на предприятиях фармацевтической промышленности. 2. Комплекс соединения по п.1 с -циклодекстрином 3. Комплекс соединения по п.1 с -циклодекстрином