Феноксипропиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-R-проп-1-инил)пиперидин-4-ола и его комплекс с бета-циклодекстрином

(51) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) 07 211/44 (2006.01) 61 31/445 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к новому производному пиперидина, а именно к феноксипропиловому эфиру 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 проп-1-инил)пиперидин-4 ола формулыи его комплексу с циклодекстрином , обладающему анальгетической и спазмолитической активностью. В результате достигнута анальгетическая и спазмолитическая активность, а также снижение токсичности по сравнению с эталонными препаратами. Соединениеполучают аминометилированием 1-(2-этоксиэтил)4-(3-феноксипропоксил)-4-этинилпиперидин-4-оласмесью параформа и вторичного амина(метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин,фенилпиперазин) в диоксане в присутствии . Комплексполучают смешиванием эквимолярных количеств феноксипропилового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-(3 проп-1-инил)пиперидин-4-ола формулыи -циклодекстрина.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Кабдраисова Айсулу Жаксыбаевна Фомичева Елена Евгеньевна Шин Светлана Николаевна Ихсанова Зинаида Абылгазиевна Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле, металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан(54) ФЕНОКСИПРОПИЛОВЫЙ ЭФИР 1-(2 ЭТОКСИЭТИЛ)-4-(3 ПРОП-1-ИНИЛ)ПИПЕ 20528 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к феноксипропиловому эфиру 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-проп-1-инил)пиперидин-4-ола формулы и его фармацевтически приемлемому комплексу Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется дималеат 1-(2-этоксиэтил)-4-этокси-4-(3-пиперидино-1-пропин-1-ил)пиперидина формулы , обладающий анальгетической активностью (Предпатент РК 9513, бюл.10, кл. 07 211/58, А 61 К 31/445) Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединения формулыявляется комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-(2-метоксиэтоксил)-4-(31-пропин-1-ил)пиперидина с -циклодекстрином формулы , обладающий анти 2 Из используемых в настоящее время в качестве анальгетических средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется трамал - гидрохлорид транс 2-(диметиламино) метил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с.879), спазмолитических дротаверин (но-шпа) - гидрохлорид 1-3,4-диэтоксифенил)метилен-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (Регистр лекарственных средств России,Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с.324) и эуфиллин (аминофиллин) 3,7-дигидро-1,3-диметил 1 Н-пурин-2,6-дион 1,2-этандиамин (21) (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с.77). Недостатком структурного аналога описываемого соединенияявляется отсутствие спазмолитических свойств. Недостатком структурного аналога описываемого соединенияявляется отсутствие анальгетических и спазмолитических свойств. Недостатком применяемых препаратов по сравнению с заявляемым соединениемявляется их высокая токсичность и низкая анальгетическая активность. Задачей изобретений является получение нового соединения, обладающего анальгетической и спазмолитической активностью с целью расширения ассортимента лекарственных препаратов. Технический результат изобретений состоит в получении нового соединения, увеличении фармакологической активности и снижении токсичности. Технический результат достигается новыми соединениями, описываемыми формулойиСинтезировано новое соединение, описываемое формулойи его комплекс с -циклодекстрином ,обладающий анальгетическим и спазмолитическим действием Фармакологическая активность соединения формулыпредпологает его использование в медицине в качестве анальгетического и спазмолитического препарата. Синтез соединения формулыосуществляют по следующей схеме(метилпиперидин, метилпиперазин, этилпиперазин,фенилпиперазин) в диоксане в присутствии . Заявляемое соединение формулыпредставляет собой масло, растворимое в воде, спирте, ацетоне. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными ИК-, ЯМР 1 Н и 13 Сспектроскопии и элементного анализа. Для получения комплексасоответствующий феноксипропиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-проп-1-инил)пиперидин-4-ола формулыи циклодекстрин берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс включения представляет собой аморфный порошок. Пример 1. 1-(2-Этоксиэтил)-4-(3-феноксипропоксил)-4-3-(4 метилпиперидин -1-ил)-проп-1-инилпиперидин (а) К смеси 0,06 г (0,0021 моль) параформа и 0,18 г(0,0018 моль) 4-метилпиперидина в 15 мл сухого диоксана при перемешивании и комнатной температуре прикапывают 0,5 г (0,0015 моль) 1-(2 этоксиэтил)-4-(3-феноксипропоксил)-4-этинилпипе ридина , растворенного в 10 мл сухого диоксана. Затем в реакционную массу добавляют свежеприготовленный(каталитические количества) и перемешивают в течение 15 мин при температуре 105 С. Ход реакции контролируют ТСХ (элюент диэтиловый эфир гексан - 51). По окончании реакции смесь охлаждают, диоксан упаривают, сухой остаток растворяют в небольшом количестве воды,добавляют раствор соляной кислоты (11) до рН 2. Раствор промывают диэтиловым эфиром (3 раза),затем доводят до рН 10 раствором , продукт многократно экстрагируют гексаном. Экстракт сушат над О 4, отфильтровывают осушитель, из фильтрата упаривают растворитель. Получают 0,52 г(элюент - диэтиловый эфир гексан - 51). Найдено,С 73,30 Н 9,54 6,62. С 27 Н 42 23. Вычислено,С 73,27 Н 9,56 6,33. Спектр ЯМР 13 С (13, , м. д.)50,4 (т, С 2,6) 36,5 (т, С 3,5) 71,5 (с, С 4) 57,6 (т, С 7) 68,2 (т, С 8) 66,3 (т, С 9) 15,1 (к, С 10) 59,4 (т, С 11) 29,9 (т, С 12) 64,6 (т, С 13) 115-15985,6 (с, С 14) 82,0 (с, С 15) 47,3 (т, С 16) метилпиперидинил - 52,4 (т, С 2,6) 34,2(элюент- диэтиловый эфир гексан - 51). Найдено,С 70,40 Н 9,33 9,14. 2641 33. Вычислено,С 70,40 Н 9,31 9,47. Спектр ЯМР 13 С (3, , м. д.)50,6 (т, С 2,6) 36,6 (т, С 3,5) 71,9 (с, С 4) 57,8 (т, С 7) 68,4 (т, С 8) 66,6 (т, С 9) 15,3 (к, С 10) 59,6 (т, С 11) 30,0 (т, С 12) 64,9 (т, С 13) 115-15986,6 (с, С 14) 81,4 (с, С 15) 47,1 (т, С 16) метилпиперазинил - 52,0 (т, С 2,6) 55,1(т, С 3,5) 116-151 (-). Пример 5. Комплекс включения феноксипропилового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-Н-проп-1-инил)пиперидин-4-ола с -циклодекстрином формулы 4 Для получения комплекса включения смешивают растворы 0,16 г (0,00036 М) феноксипропилового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 проп-1-инил)пиперидинола-4 формулыв 30 мл этилового спирта и 0,41 г (0,00036 М) -циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают 0,57 г комплекса включения феноксипропилового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-проп-1-инил)пиперидин-4-ола с -циклодекстрином формулыв виде аморфного порошка. Пример 6. Комплекс включения 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 феноксипропоксил)-4-3-(4-метилпиперидин-1-ил)проп-1-инилпиперидина -циклодекстрином (На) Найдено,С 52,14 Н 7,29. 69112238. Вычислено,С 52,53 Н 7,17. Пример 7. Комплекс включения 1-(2-Этоксиэтил)-4-(3 феноксипропоксил)-4-3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-инилпиперидина с -циклодекстриномНайдено,С 51,50 Н 6,82. 681113 О 38 Вычислено,С 51,74 Н 7,10. Пример 8. Комплекс включения 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 феноксипропоксил)-4-3-(4-этилпиперазин-1-ил)проп-1-инилпиперидина с -циклодекстрином (е) Найдено,С 52,28 Н 7,61. 73113338. Вычислено,С 52,03 Н 7,17. Пример 9. Комплекс включения 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 феноксипропоксил)-4-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)проп-1-инилпиперидина с -циклодекстриномНайдено,С 53,68 Н 6,61. С 73 Н 113 О 38. Вычислено,С 53,44 Н 6,96. Пример 10. Исследование биологической активности Комплекс феноксипропилового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-(3 проп-1-инил)пиперидинола-4 формулыпод лабораторными шифрами НА-296 НА-298 и НА-308, соответственно, изучены на анальгетическую и спазмолитическую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями трамала, дротаверина и эуфиллина. Результаты исследований представлены в таблицах 1,2 и 3. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 17-23 г. Таблица 1 Острая токсичность препаратов НА-296 - НА-298 и НА-308 Шифр соединения НА-296 НА-297 НА-298 НА-308 Дротаверин Эуфиллин Трамал НА-296 - НА-298 и НА-308 по сравнению с трамалом, дротаверином и эуфиллином. Таблица 2 Анальгетическая активность новых производных пиперидина (1 мг/кг) Из данных таблицы 2 видно, что препараты НА 296 - НА-298 и НА-308 по общей продолжительности анальгезии превосходят эталонный препарат в 3 раза и в отличие от трамала обладают продолжительностью полной анальгезии. Таблица 3 Спазмолитическая активность препаратов НА-296 - НА-298 и НА-308 (1 мг/мл среды) Шифр соединения НА-296 НА-297 НА-298 НА-308 Дротаверин Эуфиллин Ацетилхолин Кальция хлорид Сокращение Сокращение кишечника Сокращение кишечника 1 на кишечника после на фоне нового соединения фоне нового соединения после введения нового после введения введения 10 р-ра кальция соединения, мм ацетилхолина, мм (М) хлорида, мм (М) Результаты таблицы 3 показывают, что препараты НА-296, НА-298 и НА-308 обладают высокой спазмолитической активностью, а НА-298 и НА-308 полностью снимают спазм вызываемый хлоридом кальция. Таким образом, испытанное соединениес шифрами НА-296 -НА-298 и НА-308, при низкой токсичности, обладает выраженной анальгетической и спазмолитической активностью. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственных препаратов. Выпуск препарата может быть осуществлен на типовом промышленном оборудовании, имеющемся на предприятиях фармацевтической промышленности. 2. Комплекс включения соединения по п.1 с циклодекстрином формулы