Местноанестезирующие средства

(51) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) 07 211/44 (2006.01) 61 31/445 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Министерства обаразования и науки Республики Казахстан(57) Изобретение относится к применению гидрохлорида сложного эфира 1-(2-этоксиэтил)-2,5 диметил-4-фенилэтинил-4-гидроксипиперидина, обладающего местноанестезирующим действием. Результаты исследований показали, что гидрохлорид сложного эфира 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4-фенилэтинил-4-гидроксипиперидина (МАВ 131-133) по местноанестезирующей активности в 1,5 раза превышает эталонные препараты и в то же время менее токсичны, чем препараты сравнения.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Искакова Тыныштык Кадыровна Абдильданова Асель Абаевна Пичхадзе Гурам Михайлович Кадырова Диляра Молдашевна Насырова Светлана Рысбековна Имашова Шырын Отановна Амиркулова Маржан Куляшовна Мухамеджанова Гулмира Советбековна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле,металлургии и обогащения Комитета науки 20529 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к применению гидрохлорида сложного эфира 1-(2 этоксиэтил)-2,5-диметил-4-фенилэтинил -4 - гидроксипиперидина, формулы Впервые предлагается использовать гидрохлорид сложного эфира 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4 фенилэтинил-4-гидроксипиперидина в качестве местноанестезирующего средства. Исследование биологической активности. Для экспериментального изучения специфической местноанестезирующей активности и острой токсичности синтезированных соединений использованы методы первичного скрининга,рекомендованные Фармакологическим комитетом РК (протокол 28 от 09.06.2000 г.) Гидрохлориды 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 е-диметил 4 е-фенилэтинил-4 а-пропионилоксипиперидина под лабораторным шифром МАВ-131, 1-(2-этоксиэтил)2 е,5 е-диметил-4 е-фенилэтинил-4 аи его изомеров в качестве местноанестезирующего ацетилоксипиперидина (МАВ -132), 1-(2-этоксредства. сиэтил)-2 е,5 е-диметил-4 а-фенилэтинил-4 е-ацетилокИз используемых в настоящее время в качестве сипиперидина (МАВ-133) изучены на анесместноанестезирующего лекарственного препарата, тезирующую активность и острую токсичность. наиболее близким по применению является Данные сопоставлялись с показателями новокаина,тримекаин / Машковский М.Д. Лекарственные лидокаина и тримекаина. Результаты исследования средства. - М. Медицина. 1988.-Ч. 1.-с. 330-331/. представлены в таблицах 1 - 3. Недостатком тримекаина является довольно Острая токсичность определялась при высокая токсичность и низкая активность. однократном подкожном введении соединений и Задача изобретения заключается в расширении эталонных препаратов мышам. В эксперимент брали арсенала местноанестезирующих средств, обла- белых беспородных мышей массой 17-22 г. дающих высокой обезболивающей активностью Фиксировался характер внешних симптомов наряду с низкой токсичностью. Технический отравления, скорость их наступления, выраженность результат состоит в снижении токсичности. скорости регрессии и смертность. За животными, не Синтез, физико-химические характеристики погибшими в первые 24 часа, устанавливалось данного соединения приведены в Химическом наблюдение до полного восстановления поведения и журнале Казахстана, 2005,2, С. 163 - 171 /А.А. аппетита. Степень токсичности соединений и Абдильданова, К.Б. Бажыкова, И.А. Поплавская, эталонных препаратов определяли по показателю К.Д. Пралиев. Стереохимия фенилэтинилирования (ЛД 50). Летальная доза (ЛД 50) рассчитывалась по 1-(2-этоксиэтил)-2,5 диметил -4-оксопиперидина и методу Миллера и Тейнтера. Результаты синтез некоторых сложных эфиров исследований показывают, что все испытуемые стереоизомерных спиртов/. соединения менее токсичны, чем эталонные препараты (табл. 1). Таблица 1. Острая токсичность МАВ-131, МАВ-132, МАВ-133, новокаина,лидокаина и тримекаина при внутрибрюшинном введении мышам Препарат МАВ-131 МАВ-132 МАВ-133 Новокаин Лидокаин Тримекаин Инфильтрационная анестезирующая активность изучалась методом Бюльбринг-Уэйда на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см) внутрикожно вводили в объеме 0,2 мл изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов. Местноанестезирующая активность оценивалась 6-8 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притуплнной инъекционной иглой сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4, через каждые 5 2(среднее из 6 опытов, максимальный индекс - 36),длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Активность соединений сравнивалась с эталонными препаратами - тримекаином, лидокаином и новокаином в соответствующих концентрациях. Результаты исследований обработаны статистически. Все соединения испытывались в 0,5 растворах. Как видно из результатов таблицы 2, вещества МАВ-131,МАВ-133 оказывали довольно 20529 выраженный эффект. В указанной концентрации индекс анестезии МАВ-131, МАВ-133 был равен 35,00,03 и 33,60,7, соответственно. Соединение МАВ-131 превышает по силе анестезии новокаин в 1,7 раз, МАВ-133 в 1,3 раза и были равны лидокаину и тримекаину. Полная анестезия, вызванная МАВ 131, МАВ-133 выше, чем у препаратов сравнения,особенно четко эти различия выявлены в сравнении с новокаином. В испытанной концентрации длительность полной анестезии МАВ-131 и МАВ 133 составляла 12,5 и 7,5 мин, что в 2 и 1,6 раза продолжительнее, чем у новокаина. По общей продолжительности эффекта МАВ-131 (55,82,1) и МАВ-133 (58,32,7) действовали длительнее новокаина (30,01,3) и лидокаина (32,51,7) и оказывали примерно одинаковый эффект с тримекаином Таблица 2. Анестезирующая активность МАВ-131133 при инфильтрационной анестезии по методу Бюльбринг и Уйэду Соединение,препарат Модель проводниковой анестезии. Модифицированный метод отдергивания хвоста крыс. Методбыл разработан на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского медицинского университета имени академика И.П. Павлова. Он позволяет определить скорость наступления анестезии, ее глубину, продолжительность полной анестезии и общую продолжительность анестезирующего действия препарата. Активность соединений и препаратов сравнения изучалась в 0,25 растворах. Исследование проводилось на беспородных белых крысах-самцах,массой 200-250 г. Принцип метода заключался в регистрации латентного периода отдергивания хвоста при термическом воздействии на его среднюю часть сфокусированным пучком света от оптоэлектронного анальгезиметра ТФ-003 до и после анестезии. Интенсивность термического ноцицептивного воздействия была отрегулирована таким образом,чтобы исходные реакции отдергивания хвоста возникали с латентным периодом в интервале 3-6 секунд. Для изучения проводниковой анестезии раствор соединения или препарата в объеме 0,5 мл вводился под кожу хвоста в область нанесения термического воздействия. Животным контрольной группы вводили тем же способом и в том же объеме физиологический раствор. Первое тестирование проводилось через 5 минут после инъекции,последующие - через каждые 10 минут до полного восстановления пороговых величин. За полную анестезию принималось удлинение латентного периода в два раза. Соединения и эталонные препараты (новокаин,лидокаин, тримекаин) сравнивались по временам наступления анестезии, длительности полной анестезии и общей продолжительности анестезирующего действия препарата. При проводниковой анестезии активность соединений и препаратов сравнения изучалась в 1 растворах (результаты опытов указаны в таблице 3). В указанной концентрации МАВ-131, МАВ 133 проявили выраженную активность особенно по длительности полной анестезии и превышали по этому параметру новокаин приблизительно в 2 раза,тримекаин в 1,4 раза, и незначительно превышали лидокаин. Эти растворы по общей продолжительности местноанестезирующего действия также превосходили новокаин и тримекаин(примерно в 2,3 и 1,8 раза соответственно) и несколько превышали эффект лидокаина. Таблица 3. Показатели проводниковой анестезии на модели отдергивания хвоста Соединение,1 раствор препарат Время Длительность полной Общая наступления анестезии анестезии продолжительность 20529 Таким образом, соединения МАВ-131-133 проявляют местноанестезирующую активность и могут найти применение в медицине в качестве местноанестезирующих средств. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где,представляет собой СНз (-а) или С 2 Н 5 (-) в качестве местноанестезирующего средства. 2. Применение изомера соединения -а по п.1, которым является гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-2 е,5 едиметил-4 а-фенилэтинил-4 е-ацетилоксипиперидина в качестве местноанестезирующего средства. 1. Применение соединения общей формулы