Фармацевтическое средство, обладающее местноанестезирующей и антиаритмической активностью

(51)7 61 31/15 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Каюкова Людмила Александровна Пралиев Калдыбай Джайловович Пичхадзе Гурам Михайлович Кадырова Диляра Мулдашевна Браун Елена Евгеньевна Фатерина Айсулу Галымжановна Есетова Камажай Утемьязовна(73) Республиканское государственное казенное предприятие Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Министерства образования и науки Республики Казахстан(57) Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Гидрохлорид О-бензоиламидоксима -(,-ди-намиламино)пропионовой кислоты (1) предлагается использовать в качестве соединения с местноанестезирующей и антиаритмической активностью. Соединение обладает высокой местноанестезирующей и антиаритмической активностью, превышая по действию используемые в медицинской практике анестетики новокаин, тримекаин, лидокаин и антиаритмики лидокаин и этмозин, и имеют в 2,1-4,9 раза меньшую токсичность. 9969 Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Из местноанестезирующих средств близким по применению является новокаин - -диэтиламиноэтилового эфира пара-аминобензойной кислоты гидрохлорид, лидокаин - -диэтиламино-2,6-диметилацетанилида гидрохлорид, тримекаин - -диэтиламино-2,4,6-триметилацетанилида гидрохлорид(Машковский М.Д. Лекарственные средства. Вильнюс, 1994, ч. 1, с. 287-291). Недостатками новокаина, лидокаина и тримекаина являются высокая токсичность, а также недостаточная глубина анестезирующего эффекта и недостаточная продолжительность действия. Из используемых в настоящее время в качестве антиаритмических средств наиболее близкими по применению являются лидокаин - гидрохлорид диэтиламино-2,6-диметилацетанилида (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Вильнюс, 1994, ч. 1,с. 289) и этмозин - гидрохлорид 1-карбэтоксиамино-(3-морфолинопропионил)фенотиазин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Вильнюс,1994, ч. 1, с. 354). Недостатками лидокаина и этмозина являются высокая токсичность и недостаточная эффективность. Задача изобретения заключается в создании лекарственных средств, обладающих высоким местноанестезируюшим и антиаритмическим действием и низкой токсичностью. Предложен гидрохлорид О-бензоиламидоксима Синтез этого соединения и их физико-химические характеристики приводятся в статье Каюкова Л.А., Дульбеева А.Г., Мирфаизова Р.Ж. Изв. МНАН РК. Серия химическая, 1996, вып.1, с. 65-71. Впервые предлагается использовать гидрохлорид О-бензоиламидоксима -(,-ди-н-амиламино)пропионовой кислоты (1) в качестве соединения с местноанестезирующей и антиаритмической активностью.(1) определяется при проводниковой анестезии на роговице глаза кроликов по методу Ренье, при инфильтрационной - на морских свинках по методу Бюльбринг-Уэйда. Результаты изучения анестезирующего действия соединения (1) при инфильтрационной анестезии в сравнении с препаратами новокаин, тримекаин и лидокаин приводятся в табл. 1. Как видно из табл. 1,соединение (1) оказывают выраженный эффект при инфильтрационной анестезии. По длительности полной анестезии 0,5 растворы также превышают препараты сравнения в 1,5-4,2 раза (табл. 1). Результаты исследований при проводниковой анестезии свидетельствуют о высокой активности соединения. Так, в 0,5 и 1 растворах 1 активнее всех препаратов сравнения по общей продолжительности действия (в 1,3-4,2 раза) и по длительности полной анестезии (в 2,2-3,5 раза) (табл. 2). Антиаритмическая активность 1 изучалась на белых беспородных крысах-самцах с использованием модели хлоркальциевой аритмии. Результаты исследований приводятся в табл. 3. Как видно из табл. 3,соединение (1) при аритмии, вызванной хлористым кальцием, имеет преимущества перед эталонными препаратами. Острая токсичность соединения (1) и эталонных препаратов определялась при однократном подкожном введении соединений мышам, степень токсичности определялась по показателю ЛД 50 (табл. 4). Расчет дозы, вызывающей гибель 50 животных,проводился по методу Беренса. Соединение (1), как видно из таблицы, в 2,1-4,9 раза менее токсично по сравнению с эталонными препаратами при подкожном пути введения. Таким образом, предлагаемые соединения - гидрохлориды О-бензоиламидоксимов-(,-ди-намил)аминопропионовой (1) малотоксично (ЛД 50 равно 135033,3 мг/кг) и имеет преимущества перед препаратами сравнения соединение (1) превышает по силе и особенно по продолжительности местноанестезирующего эффекта эталонные препараты при инфильтрационной и проводниковой анестезии и имеет преимущества перед препаратами сравнения в предупреждении экспериментальной хлоркальциевой аритмии. Таблица 1 Активность соединений при инфильтрационной анестезии Соединение Концентрация растворов индекс анестезии ММ 0,25 длительность полной анестезии (мин) 10,81,3 4,51,8 30,11,5 17,70,7 индекс анестезии ММ 36,00 18,30,8 36,01,5 32,32,3 0,5 длительобщая продолжительность полность действия (мин) ной анестезии (мин) 45,01,3 75,08,4 9,30,8 22,00,1 36,01,5 54,52,3 25,01,2 44,11,7 9969 Таблица 2 Активность соединений при проводниковой анестезии Соединение Концентрация растворов 0,5 длительность полной анестезии (мин) 39,09,0 2,71,0 44,18,2 30,51,2 индекс анестезии ММ а Новокаин Тримекаин Лидокаин общая продолжительность действия (мин) 186,010,0 51,81,2 108,216,9 103,63,1 индекс анестезии ММ 594,04,0 448,08,2 585,95,0 540,019,3 1,0 длительность полной анестезии (мин) 264,022,7 33,81,1 51,33,0 42,54,4 Таблица 3 Показатели антиаритмической активности исследованных соединений и эталонных препаратов Соединение доза препарата,мг/кг Хлоркальциевая аритмия продолжительчастота антифибность латентного рилярного эф-та периода (мин) Таблица 4 Острая токсичность соединений и эталонных препаратов для белых мышей Соединение Этмозин Новокаин Тримекаин Лидокаин ЛД 50 (мг/кг) при подкожном введении 1350,033,3 276,019,0 480,09,8 378,219,4 248,618,4 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Применение гидрохлорида О-бензоиламидоксима -(,-ди-н-амиламино)-пропионовой ки слоты в качестве фармацевтического средства с местноанестезирующей и антиаритмической активностью.