Гидрохлорид 1-(2-пропионилоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидина и его комплекс с бета-циклодекстрином, обладающий местноанестизирующей активностью

(51) 07 211/08 (2006.01) 07 211/10 (2006.01) 07 211/14 (2006.01) 07 211/44 (2006.01) 61 31/445 (2006.01) А 61 Р 23/02 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к новому производному пиперидина, а именно к гидрохлориду 1-(2-пропионилоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидина и его комплексу с -циклодекстрином, обладающему местноанестезирующей активностью. Соединениеполучают ацилированием 1-(2-гидроксиэтил)-2,5-диметил-4 гидроксииминопиперидина. Соединениеполучают смешиванием эквимолярных количеств гидрохлорида 1-(2-пропионилоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидина формулы 1 с -циклодекстрином.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Абдильданова Асель Абаевна Искакова Тыныштык Кадыровна Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы Пичхадзе Гурам Михайлович Кадырова Диляра Молдашевна Насырова Светлана Рысбековна Имашова Шырын Отановна Амиркулова Маржан Куляшовна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле, металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан 20527 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к гидрохлориду 1-(2-пропионилоксизтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминошшеридина, формулы лекса с -циклодекстрином формулы , обладающего местноанестезирующей активностью. Технический результат изобретения - увеличение активности и расширение спектра биологического действия. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой Наиболее близкими известными структурными аналогами описываемых соединенийиявляется гидрохлорид пропионового эфира оксима 1-аллил(бензил)-2,5-диметилпиперидин-4-она, формулы ,обладающий свойствами блокатора натриевых и в меньшей мере кальциевых каналов миоцитов сердца,и полупродукт его получения, оксим 1-аллил(бензил)-2,5-диметилпиперидин-4-она, формулы/Г.Т. Калиджанова, Ш.С. Ахмедова, П.А. ГаленкоЯрошевский. - Известия МН и ВО РК,,Серия химическая, 1999,2, с.65-70/. Из используемых в настоящее время в качестве местноанестезирующих средств наиболее близким по применению к заявляемому соединению , является лидокаин гидрохлорид/Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.,1988, часть 1, с. 326-328/, тримекаин - гидрохлорид диэтиламино-2,4,6-триметил-ацетанилида /Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1988, часть 1,с. 330-331/. Недостатком применяемых препаратов является их высокая токсичность в эксперименте на животных. Задачей изобретения является синтез нового гидрохлорида 1-(2-пропионилоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидина и его комп 2 Фармакологическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве местноанестезирующего средства. Синтез заявляемого соединенияосуществляют по следующей схеме Гидрохлорид 1-(2-пропионилоксиэтил)-2,5 диметил-4-пропионилоксииминопиперидина, формулыполучают действием смеси пропионового ангидрида и хлористого пропионила на оксим (111) в течение 24 ч. При отгонке избытка реагентов,получают соединениев виде масла, растворимое в ацетоне, хлороформе. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными элементного анализа и ИК-спектроскопии. Для получения комплекса 1 -(2-пропионилоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидин и -циклодекстрин берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс представляет собой аморфный порошок. Пример 1. Гидрохлорид 1-(2-пропионилоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидина . Смесь 1 г (0,005 моль) оксима ,1,38 г (0,015 моль) хлористого пропионила и 2 мл пропионового ангидрида оставляют при комнатной 20527 температуре в течение 24 ч. Ход реакции контролируют ТСХ(спиртр-р аммиака). Отгоняют избыток реагентов, получают 1,04 г (65 от теоретического) гидрохлорида 1-(2 пропиони-локсиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидинав виде светло желтого масла,0,89 (спиртр-р аммиака- 9,30,7). Найдено,С 54,00 Н 8,158,25 С 1 10,68. 1527421. Вычислено,С 53,81 Н 8,078,37 С 1 10,61. ИК-спектр, см-1 1652 (С) 23291740,1721 (СО). Комплекс гидрохлорида 1-(2-пропио-нилоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропиони-локсииминопиперидина с -циклодекстрином . Раствор 0,2 г(0,00059 моль) гидрохлорида 1-(2-пропионилоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидинав 10 мл этанола смешивают при нагревании(70 С) с 0,73 г (0,00059 моль) (3-циклодекстрина,растворенного в 50 мл воды. Комплекс в количестве 0,93 г в виде бежевого порошка получают медленным испарением раствора в термостате при 50 С. Найдено,2,02. 5797392. Вычислено,1,90. Исследование биологической активности. Комплекс гидрохлорида 1-(2-пропионилоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидина с под лабораторным шифром МАВ-129 был изучен на местноанестезирующую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями лидокаина, новокаина и тримекаина. Результаты исследования представлены в таблицах 1-3. Острая токсичность исследована при однократном подкожном введении соединения и эталонных препаратов белым беспородным мышам обоего пола, массой 17-23 г. Результаты опытов по изучению острой токсичности показали, что МАВ 129 оказался менее токсичным, чем препараты сравнения (табл. 1). Таблица 1. Острая токсичность МАВ-129, новокаина,лидокаина и тримекаина при внутрибрюшинном введении мышам Препарат ЛД 50, мг/кг МАВ-129 1050,034,8 Новокаин 480,09,8 Лидокаин 248,618,4 Тримекаин 378,219,4 Инфильтрационная анестезирующая активность изучалась методом Бюльбринг-Уэйда на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см) внутрикожно вводили в объеме 0,2 мл изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов. Местноанестезирующая активность оценивалась 6-8 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притуплнной инъекционной иглой, сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4, через каждые 5 минут, в течение 30 . минут. Определялась глубина анестезии, выраженная в индексах анестезии(среднее из 6 опытов, максимальный индекс - 36),длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Активность соединений сравнивалась с эталонными препаратами - с тримекаином, лидокаином и новокаином в соответствующих концентрациях. Результаты исследований обработаны статистически. Все соединения испытывались в 0,5 растворах. Как видно из данных таблицы 2, соединение МАВ 129 не оказало выраженного эффекта. Таблица 2. Анестезирующая активность МАВ-129 при инфильтрационной анестезии по методу Бюльбринг и Уйэду Соединение,препарат Модель проводниковой анестезии. Модифицированный метод отдергивания хвоста крыс. Методбыл разработан на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского медицинского университета имени академика И.П. Павлова. Он позволяет определить скорость наступления анестезии, ее глубину, продолжительность полной анестезии и общую продолжительность анестезирующего действия препарата. Активность соединений и препаратов сравнения изучалась в 0,25 растворах. Исследование проводилось на беспородных белых крысах-самцах, массой 200-250 г. Принцип метода заключался в регистрации латентного периода отдергивания хвоста при термическом воздействии на его среднюю часть сфокусированным пучком света от оптоэлектронного анальгезиметра ТФ-003 до и после анестезии. Интенсивность термического ноцицептивного воздействия была отрегулирована таким образом,чтобы исходные реакции отдергивания хвоста возникали с латентным периодом в интервале 3-6 секунд. 3 20527 Для изучения проводниковой анестезии раствор соединения или препарата в объеме 0,5 мл вводился под кожу хвоста в область нанесения термического воздействия. Животным контрольной группы вводили тем же способом и в том же объеме физиологический раствор. Первое тестирование проводилось через 5 минут после инъекции,последующие - через каждые 10 минут до полного восстановления-пороговых величин. За полную анестезию принималось удлинение латентного периода в два раза. МАВ-129 и эталонные препараты (новокаин,лидокаин, тримекаин) сравнивались по временам наступления анестезии, длительности полной анестезии и общей продолжительности анестезирующего действия препарата. При проводниковой анестезии активность МАВ-129 и препаратов сравнения изучалась в 1 растворах(результаты опытов указаны в табл.3). Таблица 3. Показатели проводниковой анестезии на модели отдергивания хвоста Время наступления анестезии (мин) 3 3 3 3 1 раствор Длительность полной анестезии (мин) 9,22,9 47,38,4 65,08,4 35,27,1 Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья. Общая продолжительность действия (мин) 28,53,2 56,92,8 90,08,4 42,33,6