Пропаргиловый эфир 1-(3-изопропоксипропил)-4-кетоксимпиперидина и его комплекс с β-циклодекстрином, обладающий противоинфекционной активностью

(51) 61 31/445 (2006.01) 61 31/724 (2006.01) 61 31/00 (2006.01) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) 07 211/56 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ КОМПЛЕКС С(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к пропаргиловому эфиру 1-(3-изопропоксипропил)-4 кетоксимпиперидина и его фармацевтически приемлемому комплексу с -циклодекстрином,обладающему противоинфекциопной активностью. Задача изобретения заключается в расширении ассортимента противоинфекционных средств. Технический результат изобретения - снижение токсичности.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Тен Асель Юрьевна Ташенова Айнам Алиппековна Бисмилда Венера Лазаревна Ли Ченгир Петрович(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова(56) Инновационный патент РК 22592, кл. 07 237/22, 07 237/34, А 61 К 31/445, 2010 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к пропаргиловому эфиру 1 -(3-изопропоксипропил)-4 кетоксимпиперидина, формулы обладающим активностью. Синтез соединения следующей схеме и его фармацевтически приемлемому комплексу с-циклодекстрином формулы , обладающему противоинфекционной активностью. Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется пропаргиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидина и его комплекс с циклодекстрином (Инновационный патент РК 22592. Пропиниловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 кетоксимпиперидина и его комплекс с циклодекстрином / Пралиев К.Д., Ю В.К., Лим А.Р.,Шин С.Н. , Тен А.Ю. 2010. Бюл.6, кл. С 07 211/14, С 07 211/18, С 07 211/22, С 07 211/26,А 61 К 31/445). Из используемых в настоящее время в качестве проитивоинфекционных средств наиболее близким по применению к заявляемому средству является рифампицин /Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1988, часть 2, с. 257-258/. Недостатком применяемого препарата является его высокая токсичность. Задача изобретения состоит в расширении ассортимента противоинфекционных лекарственных средств. Технический результат изобретения - снижение токсичности. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой-циклодекстрином, Алкилирование 1-(3-изопропоксипропил)-4 кетоксимпиперидинабромистым пропаргилом в присутствии КОН в ДМФА при комнатной температуре приводит к образованию пропаргилового эфира 1-(3- изопропоксипропил)-4 кетоксимпиперидина , которое представляет собой вязкое масло, растворимое в этаноле, ацетоне,хлороформе. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными элементного анализа, тонкослойной хроматографии и ИК спектроскопии. Для получения комплексапропаргиловый эфир 1-(3-изопропоксипропил)-4 кетоксимпиперидин формулыи -циклодекстрин берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс включения представляет собой белый аморфный порошок. Пример 1. ПРОПАРГИЛОВЫИ ЭФИР 1-(3 ИЗОПРОПОКСИПРОПИЛ)-4 КЕТОКСИМПИПЕ РИДИНА . В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником,мешалкой,термометром и капельной воронкой помещают 1,96 г (0,0350 моль) КОН в 30 мл ДМФА. Затем при перемешивании прибавляют 1,5 г(0,0070 моль) 1-(3 изопропоксипропил)-4-кетоксимпиперидина (111) и медленно прикапывают 0,63 мл (0,0084 моль) бромистого пропаргила. Смесь выдерживают 9 дней. По окончании реакции остаток разбавляют водой, продукт экстрагируют бензолом. Экстракт сушат над сульфатом магния. Осушитель отфильтровывают,из фильтрата упаривают растворитель. Продукт дополнительно очищают от не вступивших в полной мере в реакцию исходных компонентов и примесей ДМФА на хроматографической колонке (сорбент А 2 О 3,элюент гексан/диоксан - 15/1), собирая вторую фракцию. Получают 1,01 г Вычислено,С 66,51 Н 9,63. ИК спектр, см-1 2118 (СС), 3269 (С-Н). ПРИМЕР 2. МЕТОДИКА ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ПРОПАРГИЛОВОГО ЭФИРА 1-(3 ИЗОПРОПОКСИПРОПИЛ)-4 КЕТОКСИМПИПЕРИДИНА с ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ . Смешивают растворы 0,01 моль пропаргилового эфира 1-(3 изопропоксипропил)-4- кетоксимпиперидина (1) в 30 мл этилового спирта и 0,01 мольциклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают комплекс пропаргилового эфира 1-(3-изопропоксипропил)-4 кетоксимпиперидина с -циклодекстриномв виде белого аморфного порошка. Исследование биологической активности. Комплекс пропаргилового эфира 1-(3 изопропоксипропил)-4-кетоксимпиперидина с циклодекстриномпод лабораторным шифром ПВТ-40 изучен на пропивоинфекционную активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями рифампицина. Результаты исследования представлены в таблицах 1-5. Определена острая токсичность на лабораторных животных ПВТ-40. В качестве экспериментальных животных использованы белые беспородные мыши половозрелые самцы и самки весом 18-25 г. Предварительно определяли острую токсичность синтезированных препаратов путем внутрибрюшинного введения мышам их различных доз. Длительность наблюдения составляла 2 недели. О степени токсичности препаратов судили по определению в опытной и контрольной группах животных дозы, вызывающей гибель 50 подопытных животных (50). Расчет 50 производили путем математической обработки полученных результатов по методу Кербера. В таблице 1 приведена токсическая доза ПВТ-40 и рифампицина для мышей, вызывающая 50 гибели животных. Таблица 1 Результаты определения острой токсичности ПВТ-40 и рифампицина для белых беспородных мышей Как следует из таблицы 1, токсическая доза препарата ПВТ-40 составляет 833,317,8 мг/кг, что в более чем 3 раза ниже токсичности рифампицина,используемого в качестве стандарта. Бактерицидную и бактериостатическую активность препарата ПВТ-40 определяли на музейном штамме 37. Готовят взвесь исследуемой культуры,соответствующую 5108 (500 млн. микробных тел) микробных клеток по оп тическому стандарту мутности Мак-Фарланда 1. Затем производят посев приго товленной взвеси музейной культуры(по 0,2 мл) в пробирки с жидкой питательной средой Школьниковой,содержащей препарат в концентрациях 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,1, 0,01 мг/мл и в контрольные (2 пробирки) без препарата. Посевы инкубируют в термостате при температуре 37 С в течение 10 дней. По истечении указанного времени производят пересев отмытых осадков культур опытных и контрольных образцов на плотные питательные среды Левенштейна-Йенсена. Из оставшейся части осадка обоих образцов(опытных и контрольных) готовят препараты,окрашивая по Циль-Нильсену. Пересеянные образцы (опытные и контрольные) инкубируют в термостате при температуре 37 С в течение 28 дней. Опыты проводят в трех повторностях, в двух сериях. Результаты изучения бактерицидного и бактериостатического действия показывают,что ПВТ-40 обладает противотуберкулезной активностью (таблица 2). Таблица 2 Бактерицидная и бактериостатическая активность препаратов ПВТ-40 в отношении музейного штамма 37 и/диких чувствительных штаммов МБТ Испытуемый препарат ПВТ-40 Бактерицидную и бактериостатическую активность препаратов ПВТ-40 определяли на диких устойчивых штаммах микобактерий Таблица 3 Бактерицидная и бактериостатическая активность ПВТ-40 в отношении мультирезистентных штаммов микобактерий туберкулеза Испытуемый препарат ПВТ-40 Рифампицин Проведена микробиологическая оценка ПВТ-40 противоинфекционной активности на морских свинках (таблица 4). Таблица 4 Результаты микробиологического скрининга ПВТ-40 Препарат-дикие чувствительные штаммы МБТ 2 - мультирезистентные штаммы МБТ 3- превышение уровня ревертантов над контролем На основании полученных результатов найдено,что ПВТ-40 обладает противотуберкулезной активностью, как против чувствительных, так и мультирезистентных штаммов, не проявляет токсического и мутагенного действия. Исследована эффективность лечения ПВТ-40 в сравнении с рифампицином в разных сочетаниях экспериментальных животных,зараженных музейным штаммом М.37. Предварительно проведено заражение животных вирулентными микобактериями туберкулеза штамма 37, которое приводило к развитию диссеминированного туберкулезного процесса с Острая Мутагенность токсичность 833,317,8 массивными специфическими поражениями практически всех внутренних органов. Использование для лечения животных противотуберкулезного препарата рифампицина в течение 42 дней не останавливало туберкулезный процесс, но значительно ограничивало его развитие. Так, у животных второй группы, получавших это лечение, на 56 день эксперимента в легких и печени появились туберкулезные гранулемы, в результате чего индекс пораженности внутренних органов в этой группе составил 29,36,8, а эффективность получаемого лечения - 63,311,0 (таблица 5). Таблица 5 Показатели эффективности лечения препаратом ПВТ-40 в разных сочетаниях экспериментальных животных, зараженных музейным штаммом М.37 Группы Схема лечения Контроль Рифампицин ПВТ-40 (50 мг/кг) В случае использования для лечения препарата ПВТ-40 (доза 50 мг/кг) результаты лечения 4 Индексы Эффективности лечения Р-0,05 63,311,0 Р-0,001 66,77,6 Р практически не отличались от данных второй группы. Так, в обеих группах были практически одинаковыми как индексы пораженности внутренних органов(26,73,3 и 29,36,8 соответственно), так и индексы эффективности лечения (66,77,6 и 63,311,0 соответственно)(таблица 5). Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственного препарата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Пропаргиловый эфир изопропоксипропил)-4-кетоксимпиперидина,формулы и его фармацевтически приемлемый комплекс с циклодекстрином формулы , 1-(3 обладающий активностью.