Пропионовый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4-бутил-пиперидин-4-ола, обладающий спазмолитической активностью, и промежуточный продукт его синтеза

(51) 61 31/445 (2006.01) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) 07 211/34 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ЕГО СИНТЕЗА(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ и полупродуктам их получения, конкретно к сложным эфирам 1-(2- этоксиэтил)-4-алкинилпиперидин-4-ола формулыили его фармацевтически приемлемым солям, а также к промежуточному соединению 1-(2 этоксиэтил)-4-алкинил-пиперидин-4-олу формулы ,которое получают взаимодействием 1-(2 этоксиэтил)пиперидин-4-она формулыс алкином в присутствии порошкообразного технического КОН. Ацилированием 1-(2-этоксиэтил)-4 алкинилпиперидин-4-ола получен сложный эфир формулы , соли которого обладают спазмолитической активностью.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Искакова Тыныштык Кадыровна Ибраева Сымбат Сериковна Бельгибаева Альбина Сергеевна Малмакова Айгуль Ербосыновна Толисбаев Ернар Берикович Шин Светлана Николаевна Байзакова Клара Кумарбековна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Изобретение относится фармакологически активных полупродуктам их получения,пропионовому эфиру 1-(2 бутилпиперидин-4-ола формулы ,спазмолитической активностью или его фармацевтически приемлемым солям, а также к промежуточному продукту его синтеза 1-(2 этоксиэтил)-4-бутилпиперидин-4-олу формулы или его фармакологически приемлемыми солями, а также промежуточным продуктом его синтеза -1-(2-этоксиэтил)-4-бутилпиперидин-4-олом формулы Активность соединения формулыпредполагает использование его в медицине в качестве спазмолитического средства. Пропионовый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 бутилпиперидин-4-ола формулыполучают ацилированием 1-(2-этоксиэтил)-4-бутилпиперидин 4-ола формулы , синтезированного гидрированием 1-(2-этоксиэтил)-4 бутинилпиперидин-4-ола формулы Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединения является бензойный эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 этинилпиперидин- 4-ола формулы(Патент РК 3137, 07 211/48, А 61 К 31/445,бюл. 1, 1996). Из используемых в настоящее время в качестве спазмолитических средств наиболее близким по применению к заявляемому соединению является но-шпа(гидрохлорид 1-(3,4 диэтоксифенил)метилен-6,7-диэтокси 1,2,3,4 тетрагидроизохинолина) // Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд.,2001, С. 324). Недостатком применяемых препаратов является токсичность и малая широта фармакологического действия. Задачей изобретения является синтез гидрохлорид пропионового эфира 1 -(2-этоксиэтил)4-бутилпиперидин-4-ола,обладающего спазмолитической активностью. Технический результат изобретения - расширение арсенала спазмолитических средств, увеличение активности и снижение токсичности. Технический результат достигается новым соединением - пропионовым эфиром 1 -(2 этоксиэтил)-4-бутилпиперидин-4-ола. Индивидуальность и строение заявляемых соединенийиподтверждены данными элементного анализа, тонкослойной хроматографии и ИК, ЯМР 13 С спектроскопии. ПРИМЕР 1. 1-(2-Этоксиэтил)-4-бутилпиперидин-4-ол . 5 г сухого катализатора -Ренея постепенно вносят в нагреваемый 20 раствор . Затем после полного внесения -Ренея смесь кипятят в течение 1 ч. Полученную суспензию декантацией промывают дистиллированной водой до нейтральной среды. Далее раствор катализатора промывают несколько раз абсолютным этанолом для избавления от воды. В утку для гидрирования загружают катализатор Ренея в абсолютном этаноле и насыщают Н 2 в течение 1 ч, затем вносят 4,0 г 1-(2-этоксиэтил)-4(бутин-1-ил)пиперидин-4-ола , растворенного в 10 мл абсолютного этанола. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают на фильтре Шотта, промывая осадок небольшим количеством этилового спирта. Фильтрат концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Остатки катализатора гасят 10 раствором соляной кислоты во избежание возгорания. Получают 4,03 г (99,12 от теорет.) 1-(2 этоксиэтил)-4-бутилпиперидин-4-олав виде масла светло-желтого цвета с 20 1,3628. Вычислено,С - 69,34 Н - 10,23. С 13 Н 23 2. Найдено,С 68,16 Н - 10,20. Спектр ЯМР 13 С, м.д. (3) 68,2 66,4 58,0 15,2 Гидрохлорид пропионового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-бутилпиперидин-4-ола под лабораторным шифром (НА-412) изучен на острую токсичность и спазмолитическую активность в условиях ацетилхолин-, гистаминпродуцируемого и кальцийпродуцируемого спазма гладкой мускулатуры изолированных отрезков тонкого кишечника лабораторных крыс. Данные сопоставлялись с показателями но-шпы. Результаты исследований представлены в таблицах 1-3. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массой 17-23 г. Результаты испытаний, представленные в табл.1,свидетельствуют о значительно меньшем токсическом эффекте НА-412 по сравнению с ношпой. Согласно вышеприведенным данным НА-412 оказался в 1,4 раза менее токсичен, чем но-шпа. Таблица 1 Острая таксичность НА-412 и но-шпы(0,0655 моль) хлористого пропионила. Перемешивают. Происходит разогрев смеси. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 суток, затем избыток реагентов удаляют в вакууме водоструйного насоса. К полученному маслу добавляют воду и обрабатывают поташом. Органическую часть экстрагируют бензолом и хлороформом, экстракт сушат над безводным 4, растворитель удаляют. Получают 1,48 г(98,71 от теорет.) пропионового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-бутилпиперидин-4-олав виде 20 масла с 20 1,4314, из которого выделяют 1,20 г Как показывают данные таблицы 2, НА-412 при ацетилхолиновом и гистаминовом спазме проявляет спазмолитическую активность на уровне но- шпы. Таблица 2 Спазмолитическая активность препаратов НА-412 (1 мг/мл среды) Шифр соединения НА-412 Но-шпа Ацетилхолин Гистамин Сокращение кишечника на фоне нового соединения после введения ацетилхолина, мм 0 0 4,0 Таким образом, гидрохлорид пропионового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4- бутилпиперидин-4-ола под шифром НА-412 обладает выраженной спазмолитической активностью при низкой токсичности. Описанное вещество синтезируются на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственных препаратов. Выпуск препаратов может быть осуществлен на типовом промышленном оборудовании, имеющемся на предприятиях фармацевтической промышленности. Сокращение кишечника на фоне нового соединения после введения гистамина, мм 0,030,03 0 4,0 или его фармакологически приемлемые соли,обладающие спазмолитической активностью. 2. 1-(2-Этоксиэтил)-4-бутилпиперидин-4-ол формулы являющийся промежуточным продуктом синтеза соединения формулы .