Производные бензимидазола, их фармацевтически приемлемые соли, стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина II

Настоящее Изобретение относится к новым производным бензимидазола, обладающим сильным фармакологическим действием, а также к промежуточным соединениям для их получения. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим сильной гипотенсивной активностью и являющимся сильными антагонистами к ангиотензину 11, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, протекающих с расстройствами кровообращения, таких, как гипертоническая болезнь, болезни сердца (например, кардиомегалия, сердечная недостаточность, инфаркты и т.п.), шоки, кровоизлияние в мозг, нефриты и т.п.Ренин-ангиотензинная система осуществляет гомеостатическую функцию в организме, регулируя системное кровяное давление,содержание жидкости в организме, ионный баланс, и другие важные состояния организма, связанные с секрецией альдестерона. Исследования по разработке ингибиторов ферментов, стимулирующих образование ангиотензина 11, (АСЕ-ингибиторов), т.е. ферментов, катализующих продуцирование ангиотензина 11, обладающего сильным сосудосуживающим действием, ясно выявили соотношение между ренин-ангиотензинной системой и гипертензией. Поскольку ангиотензин 11 посредством его рецепторов на клеточных мембранах способствует сужению кровеносных сосудов, повышая тем самым кровяное давление, то для лечения гипертензии,вызванной ангиотензином, следует использовать соединения, являющиеся антагонистами к ангиотензину 11, например, ингибиторь 1 АСЕ.Известно, что различные аналоги ангиотензина 11, такие, как саралазин, 5 аг 7,11 е 8 А 11,и т.п., обладают сильной антагонистической активностью к ангиотензину П. Однако известно также, что при парентеральном введении пептидных антагонистов их действие является непродолжительным, а при пероральном введении, они и вовсе являются неэффективными (М.А.Опс 1 етг 1 апо ВАМ Сийшан, Агшиа 1 Керо 11 111 Меб 1 с 1 па 1 с 11 еш 15 ггу,13, 82-91, 1978).Поэтому, во избежание указанных недо 4 статков, было бы желательно использовать непептидные антагонисты к ангиотензину П. В наиболее ранних работах, посвященных исследованиям в данной области, были описаны производные имидазола, обладающие антагонистической активностью к ангиотензину 11, например, в выкладках японских патентов Лэ 71073/1981 Не 71074/1981 Не 92270/19821 Ч 9157768/1983 США Не 4355040 и т.д. Позднее, например, в выкладках европатента М 0253310, Мг 0291969, японскогопатента Не 23868/1988 и Ля 117876/1989,были раскрыты улучшенные производные имидазола. Кроме того, в выкладках европатента Не 0323841 и японского патента Не 287071/ 1989 в качестве антагонистов ангиотензина 11 описываются производные пирола, пиразола и триазола.В патенте США Не 4880804 описываются производные бензимидазола, обладающие антагонистическим действием по отношению к рецептору ангиотензина 11, и которые обнаруживают 111 у 1 уо активность при внутривенном введении крысам с почечной гипертензией. Примерами указанных производных бензимидазола являются соединения формулыгде заместителями, например, в 5- и/или 6-положениях являются гидроксиметил, метокси, формил, хлоро- или карбокси. В основном, большинство из указанных соединений являются неактивными при пероральном введении, и только б-гидроксиметил и 6 хлоро-соединения являются эффективными при пероральном введении (100 мг/кг или менее). Однако эта активность является недостаточной для клинического использования указанных соединений.Настоящее изобретение относится к производным бензимидазола, обладающим сильным гипотенсивным действием и высокойингибирующей ангиотензин 11 активностью,что дает возможность использовать указан 4427Авторы настоящего Изобретения считают,что для осуществления регулирования ренинангиотензинной системы И лечения связанных с ней заболеваний с расстройствами кровообращения, такими, как гипертоническая болезнь, болезни сердца (например, кардиомегания, сердечная недостаточность, инфаркты И т.п.), шоки, инсульт И т.п., необходимо использовать соединения, обладающие вь 1 сокой антагонистической активностью против рецептора ангиотензина П, И являющиеся СИЛЬНЫМИ И длительно действующими ингибиторами ангиотензина П при пероральном введении. Указанное утверждение было основано на интенсивных исследованиях,проведенных авторами настоящего изобретения. В результате этих исследований были успешно синтезированы новые 2-замещенные производные бензимидазола (1), обладающие высокой антагонистической активностью против рецептора ангиотензина П, а также оказывающие сильное И продолжительное гипотенсивное действие при пероральном введении.Настоящее изобретение относится к производным бензимидазола формулыгде кольцо А является бензольным кольцом, которое в дополнение к К-группе может необязательно содержать замещение К 1 является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком 112 является группой, способной к образованию аниона, или группой, конвертируемой в него Х является прямой связью или промежуточной группой между фениленовой или фенильной группами, длиной 2 атома или менее К является карбоксилом, его сложным эфиром, его амидом, или группой, способной образовь 1 вать анион или превращаться в анион У является -О-, -(О)ш- или -11(К 4)-, где ш 6целое число, равное 0-2, а 114 - водород или необязательно замещенная алкильная группа И п - целое число, равное 1 или 2 или к их фармацевтически приемлемым солям.Описанные соединения являются неожиданно сильнь 1 ми антагонистами к ангиотензину, И поэтому могут с успехом использоваться для лечения заболеваний, связанных с нарушением системы кровообращения, таких, как гипертоническая болезнь, сердечнососудистые болезни, шоки, нефриты И т.п.Другим предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции,содержащие эффективное количество производного бензимидазола, имеющего формулу 1, И фармацевтически приемлемый носитель,И которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нарушением сис темы кровообращения, таких, как гипертоническая болезнь, сердечно-сосудистые заболевания, шоки, почечная недостаточность, нефриты И т.п. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных соединений И композиций.Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения указанных выше заболеваний системы кровообращения путем введения в организм эффективного количества производных бензимидазола формулы 1 или фармацевтическую композицию, содержащую указанное производное.На рис. 1 изображена диаграмма рассеяния рентгеновских лучей, полученная в экспериментальном примере 1.На рис. 3 изображена диаграмма, полученная в экспериментальном примере 1 с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии.Настоящее изобретение относится к производным бензимидазола (1) И к их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают высокой активностью, ингибирующей ангиотензин П, и могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с расстройствами системы кровообращения,таких, как гипертоническая болезнь, сердеч 4427но-сосудисть 1 е заболевания, шоки, нефриты И т.п., а также к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество производного бензимидазола формулы 1 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, и предназначенным для лечения вышеуказанных заболеваний, и способам получения указанных соединений и композиций.Кроме того, настоящее изобретение относится к методу лечения вышеуказанных расстройств системы кровообращения, который заключается во введении живому организму эффективного количества производного бензимидазола (1) или его фармацевтической композиции.Важной группой соединений настоящего изобретения являются соединения формулыгде А является бензольнь 1 м кольцом, которое в дополнение к группе К может необязательно содержать замещение К является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком К 2 является группой, способной образовывать анион, или группой, способной превращаться в анион Х является простой связью или промежуточной группой, длиной в два или менее атомов,находящейся между фениленовой и фенильной группами К является карбоксилом, его сложным эфиром или амидом У является-О-, -(О)ш- или -1 Т(К 4)-, где ш - целое число,равное О, 1 или 2, а К 4 - водород или необязательно замещенная алкильная группа и н является целым числом, равным 1 или 2 и их фармацевтически приемлемые соли.Что касается вышеуказанной формулы 1,то углеводородные остатки, представленные К, могут быть, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом и аралкилом. Из них предпочтительными являются алкил, алкенил и циклоалкил.При этом алкилы, представленные К,являются низшими алкильными группами,имеющими от 1 до около 8 атомов углерода, и могут быть как с прямой так и с разветвленной цепью, например, такие, как метил, этил,пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, т-бутил, пентил, й-пентил, гексил, гептил, октил и т.п.Алкенилы, представленные К, являются низшими алкенильными группами с прямой или разветвленной цепью, имеющими от 2 до около 8 атомов углерода, например, такими, как винил, пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, изобутенил, октенил и т.п.Алкинилы, представленные К, являются низшими алкиниловыми группами с прямой или разветвленной цепью, имеющими от 2 до около 8 атомов углерода, например, такими, как этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 2 пентинил, 2-октинил и т.п.Циклоалкилы, представленные К, являются низшими циклоалкильными группами,имеющими от 3 до около 6 атомов углерода,например, такими, как циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п.Вышеуказанные алкилы, алкенилы, алкиниль 1 и циклоалкилы могут быть замещеннь 1 ми гидроксилом, необязательно замещенными аминогруппой (например, амино, метиламино и т.п.), галогеном, низшей (См) алкокси-группои или т.п.Аралкилами, представленными К, могут быть, например, фенил-низший (С 1 4) алкил,такой, как бензил, фенетил и т.п. при этом указанные аралкилы могут быть замещеннь 1 ми, например, галогеном (Р, С 1, Вг и т.д.),нитро, низшей (С 1 4) алкокси (метокси, этокси и т.п.) - группой низшей (См) алкильной(метильной, этильной и т.п.) - группой или аналогичными группами в различных положениях бензольного кольца.Арильные группы, представленные К, например, могут быть фенилом, и замещеннь 1 ми, например, галогеном (Р, С 1, Вг и т.п.),нитро, низшей (С 1 4) алкокси-группой (такой,как метокси, этокси и т.п.), низшей СИ алкильной группой (такой, как метил, этил и т.п.), или аналогичными группами в различных положениях бензольного кольца.ных К, предпочтительными являются необязательно замещенные алкильные или алкенильнь 1 е группы, Например, низшие (СИ) алкильнь 1 е и низшие (СМ) алкенильнь 1 е группы, необязательно замещенные гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С 1 4) алкокси-группой.Примерами групп, способных образовь 1 вать анион или превращаться в анион, которые представлены радикалом К 2, являются карбоксил, тетразолил, трифторметансульфонамид (-1 ТН 5 О 2 СР 3), фосфорная кислота,сульфоновая кислота, циано, низший (См) алкоксикарбонил и т.п. Указанные группы могут быть защищенными, например, необязательно замещенной низшей алкильной группой (такой, как низший (С 1 4) алкоксиметил,необязательно замещенный арилметил и т.п.) или ацильной группой (такой, как низший(СМ) алканоил, необязательно замещенный бензоил и т.п.). Указанные группы могут быть группами, способными образовывать анионы или превращаться в них при определенных химических или биологических и/или физиологических условиях (например, при ш уйуо реакции, такой, как окислительно-восстановительная реакция или гидролиз, катализуемь 1 й ферментами).Соединения, в которых К 2 является группой, способной образовывать анион или превращаться в него при химических реакциях(таких, как окисление, восстановление или гидролиз) например, необязательно защищенной тетразолильной группой (например,группой формулыгде К является метилом, трифенилметилом, 2-тетрагидропиранилом, трет-бутилом,метоксиметилом, этоксиметилом, или необязательно замещенным бензилом, таким, как п-метоксибензил и п-нитробензил), циано и т.п. могут быть использованы в качестве синтетических промежуточных соединений.Из вышеупомянутых групп, представленных К 2, предпочтительными являются тетра 10золильные группы, необязательно защищенные низшим алкилом или ацилом карбоксильные группы, необязательно защищенные необязательно замещенным алкилом и амид трифторометансульфоновой кислоты.Примерами карбоксила, его сложных эфиров или его амидов, представленных К, являются группы, имеющие формулу -СО-В,где В является гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, Ы-низшей С 1 4 алкиламино, ЪДЫ -ди-низшей (См) алкиламино и т.п., или необязательно замещенной алкокси-группой например, низшей (С 1 б) алкокси-группой, необязательно замещенной гидроксилом необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино, морфолино и т.п.), галогеном, низшей (С 1 б) алкокси-группой, низшей (С 1 б) алкилтио или необязательно замещенным диоксоленилом (например, 5-метил-2-оксо- 1 ,3 диоксолен-4-илом и т.п.) на алкильной части и группой, имеющей формулу-ОСН(К 7)ОСОК 8, где 117 является водородом,прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, нбутилом, изобутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом и т.п.) или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.п.), а К является прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода(например, метилом, этилом, н-пропилом,изопропилом, н-бутилом, изобутилом, вторбутилом, т-бутилом, н-гептилом, изопентилом, неопентилом и т.п.), прямым или разветвленным низшим алкенилом, имеющим от 2 до около 8 атомов углерода (например, винилом, пропенилом, 2-бутенилом, З-бутенилом,изобутенилом, октенилом и т.п.), циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.п.), низших (Си) алкилом (например,метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом и т.п.), который является замещенным необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например,циннамилом и т.п.), необязательно замещен