Производные уксусной кислоты или их гидраты, или их сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли

(21 - водород или фенил,(22 водород или фенилнизШий алкил,Х 1,4 фенилен, 2,5 пиридилен или 1,4 пиперидинилен, присоединенный через углеродный атом в положении 4 к группе 3 С У - группа формулы(24 водород, метил или фенил, 2 - 1,4 пиперазинилен, 1,4 пиперидинилен, присоединенный через атом азота в положении 1 к группе СО, или группа формулы-11 НСН(К 1)- или - МНСН(СОК 2)-, 111 водород, метил, фенил или СООнизШий алкил, 112 - остаток присоединенной через аминогруппу (х-аминокарбоновой кислоты, или остаток сложного эфира этой кислоты, или группа формулыЫНСН 2 СН 2 Аг, или СОК 2 карбамоил или пирролидиноил, Аг фенил, незамещеннЬ 1 й или замещеннЬ 1 й карбоксильной группой, или О(СН 2)14 СООН, или их гидратам, или их солЬватам, или их фармацевтически приемлемым солям.В С 11 еш. АЬзтг. Щ, 175040 описаны кислоты, которые в отличие от предложенных соединений, содержащих амидную группу в группе 3 С имеют формулу 11Н 211(Н 11)С 11 НС бН 4 СООС бН 4-2-СООН,не содержащую амидный остаток. Кислоты формулы 11 не относятся к физиологически активным. Амиды 1, соответствующие кислотам 11 и содержащие группу -2 СООСН 2 СО 11(К 1,К 2), считаются ингибиторами трипсина или плазмина и находят применение при лечении острого геморрагического панкреатита.Предложенные соединения подавляют связывания других белков, например, 3846фибриногена, фибронектина, витронектина, коллагена, ламинина И фактора. Виллебранда с соответствующими рецепторами, в результате чего их можно использовать в борьбе с такими заболеваниями, как тромбоз. Поразительная подавляющая активность многих из предложенных соединений подтверждена и показана ниже.Соединения формулы 1 могут быть в сольватированном, в частности гидратированном виде, причем гидратация происходит в процессе получения целевого продукта или же она протекает постепенно из-за гигроскопичности безводного соединения 1.Примерами физиологически применяемых солей соединений 1 являются соли с такими физиологически совместимыми минеральными кислотами, как соляная,серная или фосфорная, либо с такими органическими кислотами, как метансульфоновая, уксусная, трифторуксусная, лимонная, фумаровая, янтарная или салициловая. Соединения 1 могут также образовывать соли с физиологически совместимыми основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных или Щелочноземельнь 1 х металлов, аммониевые или алкиламмониевые соли, например, натриевая,калиевая, кальциевая или тетраметиламмониевая соль. Соединения 1 содержат амидиногруппу и поэтому они могут быть в виде амфионов.Соединения 1, содержащие один или несколько асимметрических атомов С,могут быть в виде энантиомеров, диастереомеров или их смесей, например, рацематов.В рамках настоящего изобретения означают Вы - трет.-бутил. Вос - трет. бутоксикарбонил, 2 - бензилоксикарбонил, Уа 1 -Ь-валил, Р 11 е - Ь- фенилаланил, Бег Ь-серил, (Ну - глицил, А 1 а - Ь-аланил, Азр -Ь-оъ- аспартил, Ьеи - Ь-лейцин, Тут - Ьтирозин.Выражение низший обозначает группы с числом атомов С от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил,пропил, изопропил и н-, симм- или трет.-бутил. Примерами расщепляемых в физиологических условиях низших алкильных групп являются первичные и вторичные низшие алкильные группы.Примерами присоединенных через аминогруппу остатков (х-аминокарбоновых кислот являются Уа 1, Р 11 е, Бег, Ьеи, Туг и соответствующие их низшие алкиловые и фенил-низшие-алкиловые эфиры, амиды и моно- или ди-низшие алкиламиды.Предпочтительны производные уксусной кислоты формулы 1-АО - водород или фенил, К - водород или СОК, К - остаток присоединенной через аминогруппу (х-аминокарбоновой кислоты или остаток сложного эфира этой кислоты, а также их гидрать 1 или сольвать 1 и физиологически совместимые соли.Особенно предпочтительны производные уксусной кислоты формулы 1, где Х,2, 91 и (22 имеют указанное выше значение и У означает группу формулы У 1, в частности группу формулыТакже предпочтительны соединения формулы 1, где Х, 3 С (21, (22 имеют значение, указанное выше, а 2 означает группу формулы-11 НСН СОМНСН СН С Н СООН -,-11 НСН(СОМНСНСНСНОСН 2 СООН)-, -11 НСН(СО 11 Н 2)-, 11 НСН (пирролидиноил), В частности, к указанным предпочтительным соединениям относятся производные уксусной кислоты, выбранные из группы К-Ы-4-(п-амидинобензамидо)бутирил Ь-(хаспартил -Ь-валин. К-11(памидинобензоил)В-аланилВаланин и, в частности,К-М-Ы-(п-амидинобензоил)В-аланил)Ь(1 аспартил 3 фенилЬаланин или производные уксусной кислоты из следующей группыили соединения из следующей группыЫ- Ы- (К)1(паМидинобен 3 оил)3 пирролидинилкарбонилЪ-а-аспартил)3 фенил 1 аланин а также соединения из следующей группы