Производное бензимидазола и применение в качестве антагониста ангиотензина II

(51) 61 31/4245 (2009.01) 61 3/10 (2009.01) 07 235/04 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАНимеющий превосходные свойства фармацевтического средства, его соль, его кристалл,фармацевтическое средство, содержащее данное соединение и тому подобное.(73) Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед(54) ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА АНГИОТЕНЗИНА(57) Настоящее изобретение представляет (5 метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 2 циклопропил-1-2-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4 24596Настоящее изобретение относится к новому производному бензимидазола имеющему превосходные свойства фармацевтического средства, способу его получения и его применению. Конкретнее, настоящее изобретение ОТНОСИТСЯ к имеющему определеннуюструктуру пролекарству производного бензимидазола, котороеобладает превосходными фармакологическими действиями (например,сильное и продолжительное гипотензивное действие, повышение чувствительности к инсулину и тому подобные) и превосходным свойствами (например, кристалличность, стабильность и им подобные), И которое пригодно в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний системы кровообращения,таких как гипертензия, сердечных заболеваний (сердечная гипертрофия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и им подобные), нефрита, удара и им подобных, И метаболических заболеваний, таких как диабет и ему подобные, способу егоАнгиотензин 11 вызывает сужение сосудов через рецептор ангиотензина 11 на клеточной мембране и повышает кровяное давление. Поэтому антагонист рецептора ангиотензина 11 может представлять собой эффективное терапевтическое лекарственноеСРЭДСТБО от ЗЭОЛЭВЗНИЙ системы кровообращения, таких какВ качестве предпочтрательной хшшческой структуры для проявления сильной ангиотензин П антагонистической активности известны структуры, имеющие кислотную группу, такую как тетразолильная группа, карбоксильная группа и им подобные, на бифенильной боковой цепи, а в качестве фармацевтического соединения, имеющего такие структурные характеристики, в клинике использовались лосартан, эпросартан, кандесартан силексетил,олмесартан медоксомил и им подобные (ниш Е. Нед-Цех е 1 а 1.,доигпа 1 от Мес 11 с 1 па 1 Свеггцзсгу, чо 1- 39, р. 625 (1996), сгР-А-д 364171, 3 Р-А 57 В 328 и им подобные). В .ТРА 5271228 описывается, что 2 циклопропил 1-2(5 оксо 4,5 дигидро 124 оксадиаэол-З-ил) бифенил-д-ил метил 1 Нбензш 4 идаэол-7 карбоновая кислота (соединение А) и ее метиловый эфир (соединение В),которые представляют собой соединения, где кислотной группой на бифенильной боковой цепи является 5 оксо 4,5-дигидро-1,2,4 оксадиазол-З-ильная группа, проявляют сильную антагонистические активность к ангиотензину 11 и гипотензивное действие при оральном введении. Кроме того, ИО 03/047573 описывает, что из описанных в дР-А-5-271228 производных бенэимидазола определенное соединение (2-этокси 1- 2 (Б-оксо-д, 5-дигидро-1, 2, 4 оксадиазол-З-ил) 1, 1 бифенил 4-илметил 1 Н-бензимидазол 7 карбоновая кислота соединение С) повышает чувствительность к инсулину, в дополнение к антагонистической активности к ангиотензину 11.активностью В пролекарство ИЗВЗСТНО как ОДИН ИЗ СПОСОбОВрасширения практического использования в качестве фармацевтического средства. Например, в качестве пролекарства для карбоновой кислоты при разработке фармацевтических продуктов до настоящего времени широко используются алкилкарбонилоксиметиловый эфир, 1 алкилкарбонилоксиэтиловы эфир, алкилоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1 алкилоксикарбонилоксиэтиловый эфир и (5 метил 2 оксо-1,3 диоксол 4 ил)метиловый эфир (то есть, медоксомиловый эфир) для соединения, которое показывает недостаточное проявление активности при оральном введении. В дополнение, известно, что Фарнезоловый эфир, который является жирорастворимм веществом индометацина, и этиловый эфир АСЕ ингибитора придают продолжительность действия и тому подобное.ИО 2005/080384 описывает медоксомиловый эфир соединения С.из-за аспектов легкости выделения и очистки, стабильности в готовой форме и им подобных, соединения предпочтительно находятся в форме кристаллов. Однако, будет ли вещество кристаллиэоваться в общем случае непредсказуемо, и это неизвестно вплоть до момента, когда вещество на самом деле синтезировано и выделено. С другой стороны, кристаллизация обычно уменьшает растворимость соединений, что в свою очередь обычно понижает способность к оральной абсорбции. Вследствие этого, невозможно предсказать можно ли получить кристалл с превосходными свойствами (хороший баланс стабильности иНастоящее изобретение имеет ЦЕЛЬЮ предоставить НОВОЕ24596 соединение с превосходныи свойствами в качестве фармацевтического средства для профилактики или лечения заболеваний системы кровообращения, таких как гипертензия и подобных, и метаболических заболеваний, таких как диабет и ему подобных, и т.д.Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке найти новое соединение, имеющее превосходное фармацевтическое действие и превосходные физикохимческие свойства, с тем чтобы создать фармацевтическое средство, более пригодное в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний системы кровообращения, таких как гипертензия и ему подобных, и метаболических заболеваний, таких как диабет и ему подобных, и им подобных В результате они обнаружили, что пролекарственное вещество,имеющее определенную структуру и способное превращаться в соединение А в живом организме, имеет намного превосходяще свойства как фармацевтическое средство, выражающиеся в том, что оно имеет неожиданно лучшие свойства (например, физикохимические свойства, такие как кристалличность, стабильность и им подобные), неожиданно сильное и продолжительное гипотензивное действие и ему подобные, что привело в результате к завершению настоящего изобретения.Соответственно, настоящее изобретение относится к