2-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-4Н-тиено [2,3-В] [1,5]-бензодиазепин или его кислотно-аддитивная соль, 4-амино-2-метил-10Н-тиено (2,3 – В)( 1,5) бензодиазепин

3 Изобретение относится к новым оргаНИЧЕСКИМ СОЕДИНОНИНМ И К ИХ ИСПОПЬЗОВЭ нию в качестве фармацевтическихпрепаратов. В настоящее время имеется большоеколичество лекарств для лечения расстройств центральной нервной системы. Среди этих лекарств существует категория лекарств, известных под названием антипсихотических средств, предназначенных для лечения серьезных умственных расстройств, таких как шизофрения и болезни шизофренического типа. Применение известных лекарств. предназначенных для лечения этих состоянии, часто связано с наличием нежелательных побочных эффектов. поэтому имеется нужда в улучшенных средствах для контроля или устранения соответствующих симптомов более безопасным и эффективным путем. Более того. множество пациентов вовсе не реагирует или реагирует лишь частично на лечение существующими лекарствами оценки количества таких частично реагируЮЩИХ ИЛИ вовсе не реагирующих пациентов варьиручотся-в пределах от 40 до 80 от общего количества подвергшихся лечению.Как только антипсикотические средства были введены е медицинскую практику. сра зу же было замечено. что у ряда пациентов наблюдаются вызванные приемом лекарств акстрапирамидальные симптомы. включая вызванный приемом лекарств паркинсонизм, острые Диатонические реакции. акатизию, позднюю дискинезию и позднюю дистонию. Шкала Симпсона-Ангуса(5 трзоп Апоиз Зсые). оценочная шкала Барнса для акатизии Багпез Акатызла Напор) и шкала патологических непроизвольных движений (Аопоггпа туопзптагу Моуегпеп сае А НИЗ являются хорошо известными шкалами для оценки экстрапирамидальных симптомов. Огромное большинство известных лекарств для лечения шизофрении склонны давать эти экстрапирамидальные побочные эффекты при использовании в дозах. дающих положительный аффект в отношении симптомов заболевания. Тяжесть нежелательных побочных явлений и/или низкая эффективность для значительного количества пациентов часто приводит к неудовлетворительному протеканию лечения или к его прекращению.Действие многих лекарств связано с седативным аффектом и может оказывать нежелательное влияние на аффективные симптомы заболевания. вызывая депрес тих длительное приекарств приводит к необратимымсостояниям. Таким как упомянутые Поздняя днскинезия и поздняя дистония. Одним из таких лекарств. о котором сообщалось как о часто вызывающим экстрапирамилальные симптомы и которое может также вызывать позднюю дискинезьтю. является широко используемое антипсихотическое средство галоперидол. Недавно было заявлено, что хлозапин, принадлежащий к большой группе трициклических антипсихотических средств, не вызывает зкстрапирамидзльных эффектов. Однако было найдено, что это соединение вызывает у некоторых пациентов агранулоцитоз - состояние. приводящее к потенциально опасному для жизни уменьшению количества белых кровяных клеток. и в настоящее время оно может применяться только в условиях очень жесткого медицинского наблюдения и контроля.Следующей группой антипсихотических соединений являются соединения, включающие тиенобензодиазепины. имеющие следующее структурное ядроГлавное соединение этой группы флумеза пин (7-фтор-2-метил-104-метил-1-пиперааинилНН-тиенопд-ЬГЫбензодиазепин было доведено до стадии клинического ведения психически больным пациентам. страдающим шизофренией. до того, как после консультации с Административным Советом США по пищевым продуктам и лекарственным препаратам. были прерваны клинические испытания из-за недопустимо частых случаев повышения уровней содержания ферментов в организмах пациентов. 17 пациентов подвергались лечению флумвзапином. Анализы проб крови. взятых у пациентов, показали. что содержание фермента креатининфосфокиназы (КФК) и ферментов печени сывороточной глутаматоксалауксусной трансаминвзы(СГОТ) и сывороточной глутаматпировиноградной трансаминазы СГПТ - значительно превышали нормальные уровни. что свиде ТЕЛЬСТВОВЭПО С ВОЗМОЖНОЙ ТОКСИЧНОСТИ. ПОсвоей способности повышать уровни содержания ферментов печени флумезапин подобен хлорпромазину антипсихотическому соединению. которое использовалось в течение долгого времени. но безопасность которого была поставлена под сомнение. При клинических испытаниях флумезаг а у двух пациентов наблюдалось появлениезкстрапирамидальттых побочных эффектов. что было определено с помощью выглеупоминутой шкалы АМ 5.Открыто соединение. которое обладает уДИШ-ПСЛЬНЫМИ И НВОЖИДЗННЫМИ СВОЙСТВЗ ми по сравнению с флумезапиггом и другими родственными соединениями.Соединение согласно изобретению представляет собой соединение формулыили соль этого соединенияЦ образованную присоединением к нему кислоты. Свободное основание, имеющее формулу и), носит название 2-метил-1 б-д-метип-Ч-пиперазинилНН-тиено ЕЕ-Ь 1.5 бензодивзепин.Соединение согласно изобретению дало удивительные и превосходные результаты в экспериментальных Отборочных тестах на активность по отношению к центральной нервной системе и в клинических испытанияк. зти результаты указывают на возможность использования данного соединения для относительно безопасного и эффективного лечения широкого круга расстройств центральной нервной системы.Результаты фармакологических тестов показывают. что соединение согласно изобретению является антагонистом дипамина на рецепторах Од и 0-2 и, кроме того. обладает антимускариновыми-антихолинергическими свойствами, и активностью антагониста на рецепторных участках 5 НТ 2. Оно также обладает активностью антагониста на норадренергических(гс-рецепторах. Эти свойства указывают на то. что данное соединение является потенциальным нейролептикомс релаксантными. внксиолитическими или противорвотными свойствами, является полезным при лечении таких псикотических состоянии, как шизофрения, болезни шизофренического типа и острые маниакальные состояния. В меньших дозах соединение можно использовать для лечения состояний легкой тревоги.Как упомянуто. соединение изобретения продемонстрировало высокую активность при клинических испытаниях на психически больных пациентах, страдающих шизофренией. причем эта высокая активность проявляется при удивительно малых дозировках. Было найдено, что дозировки оказываются ниже, чем можно было бы ожидать. исходя из наблюдении, сделанных в предварительных тестах на животных.Профиль ответной реакции пациентов на данное соединение соответствует профилю ИЗЕСТНЫХ ЗНТИПСИХОТИЧВСКИХ ВГЕНТОВ для ТЕХ СПУЧЭЕВ. КОГДЗ ИХ применение ОЫПО ус пешным. что указывает на очевидное сходство действия данного соединения и действия известных внтипсихотических агентов при их оценке по основным оценочНЫМ ШКЭЛЗМ. ТВКНМ как СОКрЗЩЕННЗП ПСИХИ атрическая оценочная шкала (ВгЛвГ Рзуслштггс Натчпо сае ВРПЗ субшкала шизофрении и общая клиническая картинаВ первом завершенном открытом противоположном слепому) исследовании соединения изобретения на пациентахшизофрениках, при 4-недельном курсе лочения у шести из восьми пациентов, подвергавшихся лечению в течение как минимум недель, при ежедневных дозах от 5 до 30 мг наблюдалось от 66 до 87 улучшения согласно оценке по шкале ВРНЗ). Предварительные результаты. полученные в следующих трех, еще продолжающихся в настоящее время испытаниах, подтверждают этот высокий уровень эффективности при дозах. меньших или равных минимальной дозе в первом исследовании, например при дозах 2 ,5 и 5 мг в день. Более того. редко наблюдается лишь небольшое и временное увеличение содержания ферментов печени у пациентов. подвергшихся лечению терапевтическими дозами. и уровни содержания креатининфосфокиназы КФК в плазме являются более низкими, чем для флумезапина. что свидетельствует о менее вредном влиянии на мышечную ткань. Более того. соединение изобретения вызывает меньшее Увеличение содержания пролактина. нем дОУгие используемые в настоящее время нейролептические лекарства. и это предполагает более редкие нарушения менструального цикла и меньшую степень опасности возникновения галактореи и гинекомастии. Вклиническнх испытаниях не было обнаружено какого-либо изменения количества белых кровяных клеток.В исследованиях токсичности. проведенных на собаках, при использовании близкого аналога - 2-зтил-1 О(4-метил-1-липеразинил)4 Н-тиено 2.3-Ь 1.5 бензодиазепина при дозировке 8 мг/кг наблюдалось. чтоучетырех из восьми собак происходит значительное увеличение уровня содержания холестерина. в то время как в случае соединения изобретения никакого повышения уровня содержания холестерина не происходит.Таким образом, в клинических условиях соединение изобретения демонстрируетлучшие характеристики побочных эффекТОЫЧЕМ ИЗВЕСТНЫЕ ЗНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ЭГЕНты. и обладает также значительным ПрЗИМуЩВСТВОМ С ТОЧКИ зрения ЗКТИВНОСТИ.Соединение изобретения можно использовать как в виде свободного основания, так и в виде соли, образованной присоединением кислоты. Соли присоединения кислоты предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые. нетоксичные соли, образованные присоединением подходящих кислот, таких как неорганические Кислоты. например соляная. бромистоводородная, азотная. серная или фосфорная кислоты, или органические кислоты, например гликолевая. малеиновая,гидроксимапеиновая. фумаровая. яблочная. винная. лимонная или молочная кислоты,или органические супьфокиспоты, например метансульфокислота. этансульфокислота. 2 гидрохсизтансульфокиспота. п-топуолсульфокислота. нафталин-З-сульфокислота. Кроме фарма цевтически приемлемых солей присоединения кислоты. изобретение включает в себя и дОУгие соли присоединения кислоты, например. соли. образуемые присоединением пикриноаой или щавелевой кислот. поскольку они могут служить промежуточными соединениями при очистке или при получении других солей. или используются для идентификации, охарактеризования или очистки свободного основания.Соединение согласно изобретению формулы (П) или его соль. образованная присоединением к нему кислоты. может быть получено по способу. который включает(б) замыкание кольца в соединении фор мулы МСНЗСоответствующие условия проведения реакций и подходящие значения О для этих способов нетрудно выбрать. В реакции (а) Радикал О может представлять собой, на Спример. ЗМИНОГруППу ИЛИ НОНО ИЛИ ДИЗЛ килзамещенную аминогруппу каждый алкильный заместитель предпочтительно содержит от т до 4 атомов углерода), гидроксильную группу, тиольную группу. или алкокси, алкилтио или алкилсульфогруппу,предпочтительно содержащую от 1 до 4 атомов углерода. например, метокси- или метилтиогруппу. или атом галогена. в особенности атом клора. Предпочтительно О представляет собой амино-(Ынз). гидроксильную или тиольнуао группу, наиболее предпочтительно - аминогруппу. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от 50 до 2 О 0 С.Если О представляет собой аминогруппу. промежуточное соединение формулы Н может находиться в имино-Формеа когда О представляет собой гидроксил или ТИШЬ Промежуточное соединение формулы(Н) может находиться в формах амида или тиоамида/НН- или )Н дмиднн формулы (1 1) (О представляет собой мнг) может находиться в солевой форме. например в виде соли минеральной кислоты. такой как сопянокислая соль, и может подвергаться реакции с Н-метиплилеразином в органическом растворителе. таком как анизол, толуол. диметилформамид или Диметилсульфоксид. предпочтительно в интервале температур от 100 до 15 ОС.Амидин получают конденсацией тиофена формулыС Одттадоиднитробензолом в присутствии основания. например гидрида натрия, в растворителе. таком как. например. тетрагидрофуран. или Н-бутиплития в тетрагидрофуране. или карбоната калия или гидроокиси лития в диметилсульфоксиде,или с тетраалкиламмониевой солью в двухФазной системе. с образованием нитронитрила формулыкоторый может одновременно подвергаться восстановлению и замыканию цикла с образованием амидина формулы (Н). с использованием, например. двукпористого олова И хлористого водорода в среде водного этанола или. альтернативно. восстанавливаться водородом с использованием палладия на угле или полисульфида аммония с последующим каталиэируемым кислотой замыканием кольца. Если О представляет собой гидроксил. то реакцию (а) предпочтительно проводить в присутствии четыреххпористого титана, который способен реагировать с М-метилпиперазином. давая металламинный комплекс. можно также использовать хлориды других металлов. таких как цирконий, гафний или ванадий. Реакцию можно проводить в присутствии агента. связывающего кислоту. такого как третичной амин. например. триэтиламин. Альтернативно. реакцию можно проводить. используя избыток метилпипераэина. который в этом случае выполняет роль агента, связывающего кислоту. В качестве реакционной среды можно использовать подходящий органиче ский растворитель. такой как толуол или хлорбензол. хотя особенно желательно использование аниэола. по крайней мере. вкачестве сорастворитепп. из-за его способ ности образовывать растворимый комплекс с Т 1 С 1 л. можно. если это нежелательно. использовать для ускорения реакции повышенные температуры. например. до 200 С предпочтительным температурным интерваломдля проведения реакции является интервал от 80 до 120 С.Промежуточный амид формулы (11) О представляет собой 0 Н). можно получить из соответствующего амидина О представляет собой -МН 2) щелочным гидролизом. или из соединений формулы Щгде П в сложноэфирной группе предпочтительно представляет собой алкильный радикал с числом атомов углерода от 3 до 4. реакцией замыкания кольца. используя. например. метилсупьфонилметанид натрия вПОЛХОЛПЪЦОМ растворителе. таком как димошпсульфоксид. С другой стороны. амид можно получить замыканием кольца аминокислоты. используя. например, дициклогексилкарбодиимид в подходящем растворителе. таком как тетрагидрофуран. Аминокислоту можно получить, например,из указанных сложных эфиров щелочным гидролизом. используя. например. гидроокись натрия в среде этанола.Тиоамьчды формулы (Н) (О представляет собой ч ЗН). иминотио- (простые) эфиры. имино (простые) эфиры или иминогалогениды. или другие производные, содержащие активные радикалы О. соответствующие приведенному описанию. более реакционноспособны по отношению к М-метилпиперезину. и обычно могут реагировать с ним без обязательного присутствия тлсв, но с использованием тек же температурных условий и растворителей. Тиоамид формулы(Н) О представляет собой - ЗН). можно получить. обрабатывая раствор соответствующего амида в безводном растворителе основного типа. таком как пиридин. пентасульфидом фосфора. Аналогично. амид можно превратить в иминотио (простой) эфир,имино (простой) эфир или иминогалогенид. или в другие производные. содержащие активные радикалы С. обрабатываяего соответствующими реагентами. такими как например. пентахлорид фосфора. в случае иминохпорида.Промежуточные соединения формулы 1 ). в которых радикал О представляет собой радикал. способный отщепляться. особенно те соединения. в которых О представляет собой ЫН 2. -0 Н или Н. и. когда О представляет собой -МН 2. соли этих соединений. являются новыми соединениями и составляют следующий аспект настоящего изобретения.Что касается указанной реакции (б). то замыкание кольца в соединении (т) можно осуществить. используя. например, четнреххлористый титан в качестве катализатора и анизол в качестве растворителя реакцию предпочтительно проводят при температуре от 100 до 250 С. например от 150 до 200 С. Промежуточное соединение формулы но предпочтительно получают п ззш без выделения с помощью реакции соединения формулы ПЕ. в которой Н в сложноэфирной группе предпочтительно представляет собой алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4. с Н-метилпиперазином при нагревании до температуры от 30 до 120 С. например при около 100 С. в подходящем растворителе. таком