Способ получения порошка лиофилизированного антрациклин гликозида

гликозиды. потому что лиофилизированная спекшаяся масса растворяется относительно медленнои для полного растворения требуется продолжительное встряхивание.Проблема является особенно уместной ввиду признанной токсичностишекарственных средств антрациклин-глихозидного ряда. К настоящему времени найдено. что присутствие подходящего сорастворяющего средства в лиофилизированном антрациклиновом гликозидсодержащем препарате повышает в значительной степени растворимость лекарства. причем настолько, что при изменении состава. например. с помощью физиологического солевого раствора. а также со стерильной водой достигается полное растворение за несколько секунд без каких-либо затруднений.Активным лекарственным веществом на ОСНОВЕ ЗНТВЗЦИКЛИНВВОГО ГЛИКОЗМДЭ В фармацевтических композициях (составах) настоящего изобретения может быть любой антрациклиновый гликозид. например. один из таковых раскрыт в описаниях изобретения в патентах Англии Мг 1161278. 1217133. 145632. 1467383, 1500421 и 1511559. В частности. указанным антрациклинооым гликози ом является. например. доксорубицигт. 4 -зпи-доксорубицин (то есть эпирубицин). гдддезокси-доксорубицин то есть эзорубицин). даунорубицин и д-деметокси-даунорубицин (то есть идарубицин), Сорастворяющим средством. используемым в качестве вещества. повышающего растворимость, в препарате настоящего изобретения. является соединение, выбираемое из группы. состоящей из охсиц мерхапто- или аминобензойной кислоты. например, пара-окси- или орто-окси- или пара-аминобензойная кислота, ее соль щелочного металла. например. натриевая соль или калиевая соль. ее сложный Сгсд-алкиловый эфир. например. сложный метиловый. этиловый, пропиловый или бутиловый эфир. галоидированный по кольцу метилзамещенный фенол. например. З-метил-д-хлорфенол или 3.5-диметил-4-хлорфенол аминокислоты. в частности. нейтральной аминокислоты. например. нейтральной апифатической аминокислоты. такой. как, п-таприглер. глицин, аланин. лейцин и тому подобные. неитральной тиоалифатической аминокислоты. такой. как. например. цистеин или метионин, нейтральной ароматической аминокислоты. такой. как. например. фенилаланин или тирозин. или нейтральной гетероциклической аминокислоты. такой. как. например.пролин или оксипролин или сочетания двух или более из указанных соединений.Как известно. некоторые из упомянутых сорастворяющих средств. используются в качестве предохр ня тощих и бактериостатических средств в фармацевтических составах. однако ничего не известно об их возможной роли в качестве средств. повышающих растворимость при изменении состава лиофилизированных препаратов. например. препаратов. содержащих антрациклиновый гликоаид. Например. К.Р.Нога е а (дРЬагт. Рпатасы. 1980. 32. 577) доложили об осушка замораживанием доксорубициновых составов. содержащих 4 ч. метилового эфира пара-окси-бензойной кислоты и 1 ч. пропилового эфира пара-окси-бензоиной кислоты в качестве предохраняющих средств. а не того единственного указания представленного здесь доказательства о возможной роли указанных предохраняющих средств в улучшении растворимости высушенного замораживанием препарата.Кроме того. в публикации Флора и др. ничего не говорится о том что растворы. используемые для сушки с замораживанием. могут применяться для инжекции. Как известно. растворы для инжекции должны быть стерильными. в частности. водные растворы получаются из лиофилизироваиного препарата путем растворения его в стерильной. не содержащей пиоогенньпх продуктов воде для инжекции.Таким образом. настоящее изобретение предусматривает способ получения инжекционного раствора антрациклингликозида. отличающийся растворением в пригодном для инжекции растворе устойчивого. быстрорастворимого пиофилизированного препарата. включающего антрациклингликозид. или его фарма-цевтически пригодную соль и солюбипизирующий агент. представляющий собой оксимеркапто- или аминозамощенную бензойную кислоту, или ее соль. образуемую с щелочным металлом. или ее алкиловый эфир. Сг-Сц- или галоидированныйв ядре замощенный метилом фенол. или аминокислоту. или сочетание двух или более указанных соединений.В препаратах настоящего изобретения антрациклиновым гликоз-идом и сорастворяющим средством может быть любой из ранее указанных соединений. В частности. ППЕДПОЧТИТЕЛЬНЫМ ЗНТОЗЦИКЛИНОВЫМ ГПИ козидом является доксорубицин, д-эли-доксорубицин. 4-дезокси-доксорубицин. даунорубицин или д-деметокси-даунорубицин. или его фармацевтических приемлемая соль.Предпочтительным сорастворяюидим средством является либо соединение. выбираемое из группы. состоящей из пара-оксибензойной кислоты и ее сложного метилового эфира. пара-аминобензойной кислоты и ее сложного метилового эфира. орто-оксибензоиной кислоты и ее сложного метилового эфира, З-метил-д-хлорфенола. и или должен быть ЗЬ-диметил-д-хлорфенил. либо сочетания двух или более указанных соединений. Особенно предпочтительным сорастворяющим соединением является метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты.В композициях настоящего изобретения фармацевтически приемлемой солью антрациклинового гликозида может быть либо соль с неорганической кислотой. такой, как. например хлористоводородная. биомистоводородная. серная или фосфорная кислота, либо соль с органической кислотой. такой. как. например. уксусная. Бензойная. малеиновая. фумаровая. янтарная. винная. лимонная. цдавелевая, глиоксиловая. метансульфоновая, этансульфолтовая или бензолсулъфоновая кислота. Особенно предпочтительной солью является соль хлористоводородной кислоты. Раствором. пригодным для инъекции может быть. в частности. физиологический солевой раствор.В ТО время КЗК ГЛЭЭНЫМИ КОМПОНЭНТЭМИЛИОФИПИЗИРОВЭННЫХ СОСТВВОВ НЗСТОПЩЕГО ИЗОбрВТВНИЯ ЯВЛЯЮТСЯ активное ЛЗКЭОСТвенное вещество на основе антрациклинового гликозида и описанное выше сорастворяющее средство. обычно в качестве дополнительной композиции присутствует инертньтй эксципиент, и им является. например. лактозе. маннит, сорбит или мальтоза. предпочтительно лактозе. в соответствующем количестве.Согласно особенно предпочтительной особенности настоящего изобретения предлагается способ получения иньекцируемого раствора доксорубицина, который характеризуется растворением в пригодном для инъекции растворе. в особенности в физиологическом солевом растворе. стабильного. быстрорастворимые. лиофилизированного препарата. включающего хлоргидрат доксорубицина в качестве активного лекарственного вещества. метиловый эфир пар-оксибензойной кислоты в качестве сорастворяющего средства и лактозу в качестве инертного эксиципиента.ОТНОСИТЕЛЬНЫМИ ППОПОРЦИЯМИ ЗКТИЕ НОГО ЛЭКЭОСТВЕННОГО ВНЦЕСТВЭ И СОРЭСТВОряющего средства впрепаратак настоящего изобретения являются такими. что для 10мас.ч. активного лекарственного вещества может присутствовать примерно 0.110 ч предпочтительно 05-2 ч. сорастворяющего средства. особенно предпочтительным массовым соотношением между сорастворяющим веществом и активным лекарственным веществом является 110. Лиофилизированные составы, используемые согласно способу изобретения. могут содержать различные количества активного лекарственного вещества типичные составы содержат. например. 5. 10. 20. 25 или 50 мг антрациклинового гликозида.Как уже было указано. наличие сорастворяющего средства в лиофилизированных препаратах настоящего изобретения повышает в значительной степени растворимость лекарства. причем настолько. что продолжительность растворения при изменении состава. например, с помощью физиологического солевого раствора. сильно снижается. примерно от 2 мин для изменения состава лиофилизированнык составов. не содержащих веществ. повышающих растворимость) до 10-30 с или меньше.Лиофилиэированные составы. используемые согласно способу настоящего изобретения. могут быть получены обычным путем. следуя обычным техническим приемам осушки. замораживанием. принимая. однако. все меры предосторожности. требуемые при работе с токсичными веществами. такими. как антрациклиновьэе гликозиды. Так. например. сорастворяющее вещество. антрациклиновьтй гликозид и инертный эксцилиент последовательно растворяют при перемешивании в соответствующем количестае деаэрированной воды для иньекции. а затем добавляют дополнительное количество воды. чтобы достигнуть нужного конечного объема. Полученный раствор очищается и фильтруется в стерильных условиях и рас пределяется в стерильные контейнеры(стеклянные пузырьки нужного объема. За тем осуществляют замораживание раствора, например. при 040 т (-50 С в течение примерно 4-5 ч и высушивание раствора. например. при конечной температуре 4050 С в течение примерно 6-7 ч. Стеклянные пузырьки закупоривают в стерильных условиях по обычной методике.Сухие неоткрытые стеклянные пузырьки полностью стабильны в течение по крайней мере 3-х месяцев при 4 ОС. Также обычным способом проводится изменение состава высушивания замораживанием препаратов. например. вместе со стерильным физиологическим солевым раствором. Так. например. физиологический солевойраствор (ОЭЭЪ-ный водный раствор хлористого натрия) используется вта ком объеме. который может изменяться в зависимости от типа и количества действующего начала. содержащего в лиофилизированной спвкшейся массе 5-25 мл физиологического солевого. раствора могут быть использованы. например. для 550 мг антрациклиттового гликозида. подвергнутого изменению состава.Растворы с измененным составом настоящего изобретения имеют рН 3-65, что зависит особенно от природы сорастворяющего средства.Кроме того. настоящее изобретение предлагает в качестве дополнительной цели изобретения способ улучшения растворимости антрациклинового гликозида в инъецируемом растворе. в частности, в физиологическом солевом растворе. который включает внесение в состав антрациклинового гликозидв также сорастворяющего средства. Вследствие широко известной противоопухолевой активностиактивного лекарственного вещества на основе антрацикпинового гликозида иньектируемьле растворы настоящего изобретения являются полезными при лечении опухолей как у людей, так и животных.Примерами опухолей. которые могут быть подвергнуты лечению. являются, например. саркомы. включая саркомы. образовавшиеся на костной и мягкой тканях. карциномы. например, карцинома груди. летких, мочевого пузыря, щитовидной железы,предстательной железы и яиц. пимфомы. включая лимфомы Ходжкина и не-Ходжкина. невробластома, опухоль Вилмса. и лейкемии,включая острую ттимфобластьтческую лейкемию и острую миелобластическую лей кемию.Примерами специфических опухолей. которые могут быть подвергнуты лечению. являются Вирус Саркомы Молонея. Асцитная Саркома 180. Твердая Саркома 180. плотная трансплантируемая лейкемия. лейкемия 1210 и лимфоцитная лейкемия Р 388.Иньецируемьте растворы с измененным составом настоящего изобретения вводятся путем быстрой внутривенной иньекции или вливания согласно целому ряду возможных дозировочных режимов. Подходящим дозированным режимом для доксорубицина может бьлть, т-тапример. 60-75 мг активного лекарственного вещества на 1 мг поверхноСТИ ТЕЛЕ. НЗЗНЭЧВЕМОГО В ВИДЕ ОТДЕЛЬНОГО быстрого вливания. и повторяется около 21 дней. другим режимом может быть 30 мг/м ежедневно путем внутривенного ввода в течение 3 дней. через каждые 28 дней, Годходяцдими дозирооками для 41-3 пицоксорубъацъялаа и 41 дезокси-доксорубицинамогут быть, например, 75-90 и 25-35 мг/м соответственно. назначаемого в виде отдельного вливания. которое повторяется около 21 дней.Идарубицин. т.е. д-деметокси-даунорубицин. может вводиться. например. внутривенно в виде отдельной дозы 13-15 мг/м каждые 21 день при лечении твердых опухолей. тогда как при лечении лейкемии предпочтительным дозировочным режимом является. например. 10-12 мг/м в день путем внутривенного ввода в течение 3-х дней и повторяется каждые 15-21 день подобные дозировки могут быть. например. использованы также для даунорубицина.П р и м е р 1. Доксорубициновьте лиофилизироанньпе составы были получены по методике, описанной ниже. Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате. были следующищколичества представлены на каждый пузырек)метиловый эфир пара-оксибенвойной кислоты 0.50 мг вода для инъекций. количество раствора доводят до 2.5 млМетиловый эфир пара-оксибенаойной кислоты, хлоргидрат доксорубицитта и лактозу последовательно растворяют при перемешивании в воде для инъекций, деазрированной пропусканием через нее азота примерно. 90 требуемого в конечном счете объема воды). Затем добавляют деаэрированную воду для инъекций, чтобы довести до конечного объема. Раствор очищают пропусканием через предварительный фильтр из стекловолокна и 0.45 и микропористую мембрану, а затем ф ил ьт руют в стерильныхуСЛОВИяхЧереЗОДД микропористую мембрану. фильтрат непосредственно собирается в стерильном помещении. Объемы по 2.5 мл раствора автоматически распределяются в стерильных условиях в стерильные бесцветные стеклянные пузырьки типа Ш. емкостью 8-10 мл.Растворы замораживают в пузырьках при температуре (-40 - -45)С в течение 4-5 ч. Затем осуществляют лиофилизацию, высунливая продукт в финальной стадии при 43-45 С в течение 6-7 ч. Пузырьки закрывают стерильными крышками из хлорбутило 2374По аналогичной методике были приготовлены доксорубициъговые лиофилизированные составы. содержащие 20 мг активного лекарственного вещества и состоящие излактозе НзО метиловый эфир пара-оксибензойной кислотыВысушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа емкостью 20-26 мл.Снова по аналогичной методике получают доксорубициновые составы. высушенные замораживанием и содержащие 50 мг активного лекарственного веществадоксорубицин - НС 50.00 мг лактоза Н 2 О 263.15 мг метиловый эфир пара-оксибенаои ной- кислоты 5.00 мг вода для инъекций.количество раство ра доводят до 5.00 мл.высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа 1 Н емкостью 50-57 мл.ПО ЭНЗЛОГИЧНЬЕМ МВТОДИКЗМ ПОЛУЧЗЮТ также доксорубициновые лиофилизированНЫВ СОСТЗВЫ. ЭНЭПОГИЧНЫЭ описанным СО СТЯВЗМ. Не СОДЕПЖЗЩИЕ пара-оксибензойную кислоту или соответст 10 мг состав41-эпи-докс 0 рубицин - НС 10.00 мг лактозе Н 2 О 52.63 мг метиловый эфир пара-оксибензойноикислоты 1.00 мг вода для инъекций, количество раствораТри приведенных состава были высушены замораживанием по примеру 1 в стекленных пузырьках типа Н объемом 8-10. 20-26 и 50-57 мл соответственно.Аналогичным путем были приготовлены также подобные 4 впи-доксорубициновые высушенные замораживанием составы. которые содержат. однако. сорастворяющее вещество. выбираемое из пара-оксибензойной кислоты. Пзра-амъанобензоиной кисло 10венно пара-аминобензойную кислоту. или салициловую кислоту. или З-мегил-д-хлорфенол. или ЗЬ-димвтил-д-хлорфенол. или ГЛИЦИН. ИЛИ ЦИСТВИН. ИЛИ ФЕНИЛЗЛЗНИН. ИЛИ пролин вместо метилового эфира пара-окснбенаойной кислоты. В частности. например. следующие составы были высушены замораживанием. 10 мг состава док сорубицигч - НС 10.00 мг лактозе Н 2 О 62.63 мг З-метил-д-хлорфенил 1.00 мг вода для инъекций.доводят до 2.50 мл 20 мг состава док сорубицин - НС 10.00 мг лактозе Н 20 105.36 мг пара-оксибенэой ная кислота 2.00 мг вода для инъекций.В ысушивание замораживанием этих составов осуществлено так как это представлено ранее в этом примере. для составов с одинаковой дозировкой доксорубицина.Указанные количества для различных компонентов даны на каждый пузырек).П р и м е р 2. Действуя аналогичным путем. как это описано в примере 1, были получены д-эш-доксорубициновые лиофилизированные составы. содержание 10. 20 и 50 мг активного лекарственного вещества. Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате. были следующиеты. салициловой кислоты. З-метил-д-хлорфепола. 3 Здиметил-д-хлорфенола. глицина. цистеина. фенилаланина и пролила. вместо метилового эфира пара-оксибензойггой кислоты.