Способ получения диазабицикло-(3, 3, 1)-нонанов

изобретение относится к способу получения новьж производных диазабицикло(3,31)нонанов общей формулыгде К, и В, - независимо друг от друга С,-С,-алкил или 1 С,-С,-алкнлен К и В, независимо друг отдруга С,-Сд-алкил или С,-С,-алкилен при условии, что К,-К, в суме содержат не менее пяти углеродных атомов.Цель-изобретения разработка способа получения производных дназабицикло(3,3,1)нонанов, обладающих улучшенным антиаритммческим действием по сравнению со структурным аналогом НН-99 тетраметилдиазабн цишло(3,31)ионаном.П р и м е р 1. Общая методика восстановлена соединений общей фор мулы100 мл смеси абсолютного тетрагидрофуран н абсолютного толуола (73) Когда температура масляной бани достигает 80 С, в колбу медленно прибавляют по каплям 0,025 моль соединения формулы (11) в растворе абсолютных толуола и тетрагидрофурана(73. Реакционную смесь выдерживают при 12 ОС в течение 2-4 ч. После этого к реакционной массе прибавляют(из расчета на 1 г используемого Ъ 1 АН 4) 1 мл воды, 1 мл 202-ного раствора едкого натра, 1 мл воды. Вы делившийся осадок отфнльтровывают,маточник экстрагируют хлористым метиленом, сушат над сульфатом магния,растворитель удаляют в вакууме.Полученные соединения приведены в табл. 1.П р и м е р ы 2-5. Аналогично проводят восстановление тетраоксо соединений (11) в условиях, приведенных в табл. 2.Влияние ЗКТНВНОГО ВЕЩЕСТВЗ На ММОкардное потребление кислорода исследовали на животным.В табл. 3 приведено влияние соединения 1 а на сокращение сердечной мышцы (РИО), систолитнческое кровяное давление (Р 5) и двойной продукт-Как видно из табл. 3 активное вещество 1 а воспроизводит двойной продукт из частоты сокращения сердцащшпмттжттктмтт давления и приводит, таким образом,к накоплению кислорода в сердце. Этот эффект имеет место как после внутривенного, так н после ннтрадоуденального введения (1. 4).Аитиарнтммческое действие соединении а-1 е определено на интактны подопытньш животным с экспериментально вызванньмм сердечными нарушениями. При непрерывной внутривеи-. ной инфуэии аконитина крысам на электрокардиаграмме видны значительные нарушения последовательности сердечны ударов как например вентрикулярные экстрасистолы.Влияние активного вещества на мужские рсоби крыс, имеющих вес 280350 г, проиллюстрировано в табл. 4. Указана разница тех времен в процентах, при которых по сравнению с контрольньн опытом, где активное вещество заменено на вехикель (изотонический раствор МаС 1), после внутривенного введения активного вещества при дозировке 6,0 мммоль/кг 1.у. однудвадцатую ЬВ 5 1.р., определенную для мшей, (Ьпдр.о. составляет 1038 нкмоль/кг) и последующей ин фузии постоянной в единицу времени дозы вконитина до появления вентрикулярных экстрасистолей (Е 5). для сравнения в табл. 2 приведено действие эквитоксичной дозы лидокаина, НСПОЛЬЭУЕМОГО В КЛИНИКЕ, ЗНТИЗРНТМ ка. .Антиаритмичное действие новых эффективных веществ доказано, кроме того, экспериментально путем определения функционального рефрактарного времени левого предсердия на женских особях белым морских свинок с весом 300-600 г с помощью спаренного электрического стимулятора или с учетом метода Говиердьвсе используемые в терапии антиаритмики различной химической структуры отличаются удлинением функ 2854 3ционапьного рефрактарного времени. Дополнительно возможно воздействие веществ на контракционную силу сердечной иышцы. тВ табл. 5 указана в качестве РКР 1252 такая концентрация, при которой через 18 ин после введения вещества происходит удлинение функционального рефрактарного времени до 1252, или в виде Р 751 соответствующей концентрации, которая снижает контракционную силу на 752 от первоначального значеня. Кроме того, указано отношение Р 752/РЕР 125 из снижающей контракционную силу и удлнняющей рефракторное время дозы. Это отношение дает объяснение терапевтической широте антнаритмического действия в изолированнх органах.Прямое влияне активного вещества на частотусокращения сердечной мыцы (РКО) испытано на спонтанно сокращающемся изолированном правом предсердии женской особи белой морской свинки с весом 300-400 г. В табл. 5 в качестве РКО 752 указана такая концентрация, при которой через 20 мин после введения вещества увеличение частоты сокращения составляет до 75 от исходного зиаченя.из табл. 5 видно, что вещества 1 а-е не обладают нежелательнм неГЗТИВНЫМ ИНОТРОПНЬМ ЭФФЕКТОВ И уже в очень низких концентрациях проявляют антиаритмичное н снижающее частоту сердечны сокращеий действие. . В табл. 5 приведено влияние на частоту сокращения (80) спонтанно сокращающегося правого предсердия морской свинки, а также на контракционную силу (Р) и функциональный.рефрактарнЫй период (РВР) электрически возбуждаемого левого предсердия морской свиики. из данных табл. 5 следует, что соединеня 1 а-1 е значительно превосходят по терапевтическойшмроте структурный аналог М,М-99-тетраметнлдназабицикло(3,3,1)нонан н могут быть использованы при ишемической болезни сердца, аритмии и сердечной недостаточности, проявляя фармакологическое действие в дозах 0,1 10 мг/кг. Эти вещества вводят энтерально или парентерально. Примеры 68 опсыввют фармацевтические готовые препараты и их получение.П р и м е р 6. Таблетки. Состав, ч. активное вещество (1 адитартрат) 20 кукурузный крахмал 30 лактоза 55 коллидон 25 5 стеарат магния 2 гидрированное рициновое масло 1.Активное вещество смешивают в смесителе с кукурузным крахмалом и тонкоизмельченной лактозой. Полученную смесь увлажняют 202-ным раствором поливинилпнрролндона (коллидон 25, Ра. ВА.Р) в-изопропаноле. Если необходимо, добавляют нзопропанол. Влажный гранулят просеивают через си то с диаметром отверстий 2 мм, при 40 С выстушивают и непосредственно . после этого просеивают через сито с диаметрами отверстий 1 мм. После смешивания гранулята со стеаратом магния и гндрированньм рицнновым маслом прессуют таблетки по 113 мг,так что каждая таблетка содержит по 20 мг активного вещества.Активное вещество смешивают с кукурузньм крахмалом и тонкоизнельченной лактозой в смесителе. Полученную смесь увлажняют 202-ным раствором поливинилпирролидона (коллндон 25)в изопропаноле. Если необходимо, то добавляют изопропаиол. влажный гранулят просеивают через сито с диаметром отверстий 1,6 ми, высушивают при 4 ОС н непосредственно после этого просеивают через сито с диаметрами отверстий 1 ми. После смешивания гранулята со стеаратом магния и аэрогелем кремневой кислоты /аэрозил200 Га. Вевиэаа) заполняют автоматически смесью по 90 мг хелатиновые капсулы величиной 4, так что каждая капсула содержит 20 мг активного вещества. П р и м е р 8. Ампулы. Состав на 1 ампулу, мг активное вещество(1 а, дитиртрат) 5 хлорид натрия 16 вода для инъекций - до 2 мл.Хлористый натрий растворяют Бва де для инъекций, добавляют активноевеществохцрастворяютприперемеши ВЗННН. ДОСТЗТОЧНЫМ количеством ВОДЫДЛЯ инъекций ДОПОЛНЯЮТ ДО КОНЕЧНОГОобъема. Смесь фильтруют через мемб сСалклен при Успо ранний фильтр О 2 О 25. В ампулы из дни, что дК 4 В сумме термостойкого стекла помещаютопо содержат не менее пяти 2,15 мл и заплавляют При 121 С в углеродных атомов, течение 30 мин стерилзуют паром. о т л и ч а ю щ н й с я тем, что При этом 2 мл раствора для инъекций соединение общей форуды содержат 5 кг активного вещества. Ф о р м у п а и з о 6 р е т е н и я (3гдеЦ и З, -независимо друг от подвергают взаимодействию с комллеке друга С.-Салкил или ным гидридом металла в среде инерт Сс.-алкилен А ного растворителя, такого как эфир К, и к. независимо друг от илиоего смесь с ролуолом при 35 друга СС.алкил или 216 С.чыц-щ-цр-ц-и-ь-п-ц-сцнцр--.- ч В качестве восстановителя-вместо литинталюмнйгидрида используют натр-рий-бис(2 метоксиэтокси)днгидр 0 алюммнат реакию проводят в толуоле.При- Растиоритель Теипе Время,мер ртура, Ч С 2 диэтиловый эфир - 35 24 3 - дибутиловый эфир 141 5 4 диэтиленгпе кольдиметиловый эфир 162 4 5 5 триэиленглмкольдиметилоцнй эфир 216 4 Т 1 О л и ц а 3 испытуемое Доза, РКО, Р вР Изменение нечестно фор мкмоле/кг л/мин мм Не нм Н 3 ПР, 2 НУЛЫ (1) мин х х 1000 Предварительное - значение . О 372 104. 39 Соединение 1 13,5 ьч. 174 147 25 4 зв Предваритель не значения О доб 101 41 Соединение та юо 1.а. 238 125 зо -27