Ингибитор всасывания радионуклидов и усилитель элиминации их из организма

(54) ИНГИБИТОР ВСАСЬТВАНИЯ РАДИОНУКЛИДОВ И УСИЛИТЕЛЬ ЭЛИМИНАЦИИ ИХ ИЗ ОРГАНИЗМА.(57) Предлагается ингибитор всасывания радионуклидов и усилитель элиминации их из организма - поли(1-4) -ос-1.- гулуроно- (1-4)-3-1 Э - маннуронат кальций-натриевая соль со средневесовой молекулярной массой 10000 - 15 000 дальтон, содержанием гулуроновой кислоты 75-95 (от совокупного содержания гулуроновой и маннуроновой кислот), содержанием кальция 5,1 - 10,2 . Отклонение от пределов вышеуказанных параметров приводит к снижению эффективности сорбции радионуклидов в желудочно-кишечном тракте.Изобретение относится К Медицине, а именно К созданию нового лекарственного препарата, предотвращающего всасывание радионуклидов в желудочно-кишечном тракте человека как в случаях острых отравлений,так и при использовании препарата в профилактических целях.Ранее комиссией МАГАТЭ в качестве таких средств были рекомендованы альгинаты натрия и кальция (Мапиа 1 оГ Еаг 1 у Мес 11 са 1 Тгеатшепт оГ Ро 551 Ь 1 е Каойатйоп 1 пигу. Кессошепааг 1 опЫ 471 АЕА,/1 еш 1 а, 1978).Для этих целей могут быть использованы выпускаемые промышленностью отечественная пищевая добавка альгинат натрия и производимый фирмой Ке 1 со (США) пищевой альгинат кальция. Однако специфическая биологическая активность этих пищевых добавок для целей выведения радионуклидов из организма невысока.В статье Ратг 1 с 1 О.,Сагг Т.Е.Р. ано Нпшрнгеуз Е.К.(1 пс.1.Кас 11 ат. 8101., 1967, у.12,179.5, р. 427-434) (прототип) описан полученный в лабораторных условиях деградированнь 1 й альгинат 0.6.1, эффективно предотвращающий сорбцию радиоактивного стронция. Он представляет собой натриевую соль низкомолекулярного (молекулярная масса 3500 дальтон) альгината, содержащего 96,9 гулуроновой кислоты, и полученного кислотным гидролизом из высокомолекулярного альгината.Однако эффективность его действия достигается при высоких дозах, что может вызвать побочные эффекты при длительном применении.Цель настоящего изобретения - новое производное альгиновой кислоты - Альгисорб, позволяющее более эффективно вь 1 водить изотопы стронция и других токсичных металлов из организма животных и человека.Для достижения поставленной цели предложен препарат Альгисорб- поли (14)-0 с-1-гулуроно-(1-4)-3-1 Э-маннуронат кальций - натриевая соль, со следующей структурной формулой4 СО 2 МС О 0 О СО 2 Ме О ОН НО он о Шгде Ме 11 а,Са причем содержание кальция составляет 5,1- 10,2 М.м. 10 00015 000 дальтонСоответствующие сигналы атомов углерода ос-Ь-гулуроновой кислот обозначены 6(1-6), 3- В-маннуроновой кислоты - М(16).Спектры получены на спектрометре Вп 11 ег - Р 11 у 11 ШМ - 250 для 5 растворов препарата в 10 1320 - растворе натрия цитрата при 80 С условиях полного подавления спин-спинового взаимодействия с протонами.Химические сдвиги (м.д.) сигналов измеряли относительно диметил-сульфоксида как внутреннего стандарта.Средневесовую молекулярную массу определяли гельфильтрацией ВЭЖХ-методом колонка ТЗК О 3000 БУК 7,5 х 60 Омм элюент - 0,2 М раствор натрия цитрата, рН 4,6 1 мл/мин, рефрактометр. Стандарты калибровочного графика ПСС 100-4,4 кДа. Образец 5 мг/мл в 0,2 М растворе натрия цитрата.Существенными признаками, обеспечивающими высокую эффективность препарата в качестве средства для выведения радиоактивных и токсичных металлов из организма животных и человека, являются следующие- использование солевой формы с содержанием кальция 5,1-10,2- средневесовая молекулярная масса препарата должна быть в диапазоне 1000015000 дальтон- содержание гулуроновой КИСЛОТЫ в препарате должно быть 75-95 от совокупного содержания гулуроновой и маннуроновой кислот.Выход за пределы вышеуказанных параметров приводит к снижению эффективности сорбции радионуклидов в желудочнокищечном тракте.Препарат, обладающий вь 1 шеуказаннь 1 ми признаками, может быть получен из альгиновой кислоты или альгината натрия по следующей схеме1) кислотный гидролиз альгиновой кислоты или альгината натрия с последующей нейтрализацией и фильтрацией раствора2) переосаждение низкомолекулярной альгиновой кислоты при рН 2,5 с последующей фильтрацией осадка и переведением в натриевую соль3) осаждение конечного продукта кальция хлоридом с последующим обезвоживанием осадка спиртом и сушкой.Пример 1. К 800 мл альгиновой кислоты (содержание основного вещества 2,5 ) из бурых водорослей Ьашшагйа (йзйгата, Ьашшагйа 5 асс 11 аг 1 на приливают 8,1 мл концентрированной серной кислоты и выдерживают 15 мин при 98-100 С с перемещиванием. Смесь нейтрализуют 20 раствором натра едкого до рН 7,0, фильтруют и подкисляют соляной кислотой до рН 2,5. Выпавший осадок фильтруют, суспендируют в равном объеме воды и нейтрализуют 20 раствором натра едкого до рН 7,0.Целевой продукт осаждают добавлением 100 мл 10 раствора кальция хлорида и фильтруют. Осадок трехкратно обезвоживают равными объемами 96 этилового спирта с последующей фильтрацией и суШкой.Вь 1 ход конечного продукта 30,2 . Содержание кальция 8,6 . М.м 14 000 дальтон. Содержание гулуроновой кислоты 85,0 от суммарного содержания гулуроновой и маннуроновой кислот.(ТУ 1574-74, влажность 15 ) приливают 400 мл воды, 24 мл концентрированной соляной кислоты и выдерживают при 98100 С в течение 15 мин. с перемещиванием. Далее обрабатывают как в примере 1. Выход конечного продукта 28,8 . Содержание кальция 7,6 . М.м 12000 дальтон. Содержание гулуроновой кислоты 80,8 от суммарного содержания гулуроновой и маннуроновой кислот.Пример 3. Изучение специфической биологической активности в опытах на животных (крысы, собаки).Исследования выполнены на 410 белых крысах беспородных и линии Вистар обоего пола, массой 180-250 г, и 17 беспородных собаках обоего пола, массой 10-15 кг. Альгисорб применяли в дозах 500 и 2000 мг/кг (от массы тела), что составляет 0,40,8 суточной массы корма. Внутрижелудочно крысам сорбент вводили в виде взвеси в воде объемом 0,5-2 мл. Собакам Альгисорб вносили в мясной фарш. В работе использованы радиоизотопы стронция-85,кальция-45, цезия- 1 37, циркония-95, ниобия 95 в виде хлоридов.Эффективность Альгисорба в выведении изотопов из организма животных в сравнении с прототипом и альгинатом кальция К 7 В 171 фирмы Ке 1 со (США)Радионуклиды скармливали ЖИВОТНЫМ вместе с кормом. Контрольные Животные получали корм с радионуклидами без Альгисорба. На третий день после последней дачи сорбента ЖИВОТНЫХ умерщвляли. Об эффективности Альгисорба судили на основании определения содержания радионуклидов в органах-мишенях.Активность изотопов в пробах определяли по методикам и на приборах, прошедших метрологическую экспертизу. Результаты приведены в таблице. Для сравнения приведены результаты по эффективности пищевого альгината кальция К 7 В 171 фирмы Ке 1 со (США) И прототипа, полученные нами в аналогичных условиях. Как видно из таблицы, альгинаты кальция фирмы Ке 1 со (США) И деградированный альгинат (Прототип) показали невысокую эффективность сорбции стронция-85. Образцы Альгисорба на 80 90 предотвращали сорбцию радиоактивного стронция.Пример 4. Изучение острой токсичности Альгисорба. Острая токсичность изучалась на белых беспородных крысах-самцах массой 200 1 20 г. Альгисорб в виде взвеси в 2 крахмальном клейстере вводили внутрижелудочно в различных дозах 2, 4, 6, 8 и 10 г/кг массы тела.При всех испытанных дозах не обнаружено случаев гибели Животных, а такЖе признаков, указывающих на ухудшение состояния здоровья. Более высокие дозы Альгисорба были ограничены возможностью их введения.Таким образом не было обнаруженотоксического действия Альгисорба в испь 1 танных дозах. Доза 10 г/кг является переносимой, что свидетельствует о безвредности препарата. Последующее наблюдение за животными в течение 1 месяца не выявило никаких изменений в состоянии здоровья крыс они нормально росли и развивались и не отличались от крыс биологического контроля.Пример 5. Изучение хронической токсичности Альгисорба. Опыты по изучению хронической токсичности выполнены на белых беспородных крысах-самцах с начальной массой 220-260 г при дозе Альгисорба 500 мг/кг. Препарат назначали в виде добавки в корм ежедневно в течение 1, 2 и 3 месяцев,добавляемое количество Альгисорба при этом составляло 0,2 суточного рациона. За время опыта у животных, как получавших Альгисорб, так и не получавших, не наблюдалось каких-либо болезненных проявлений. Они были активны, охотно поедали предлагаемый им корм, хорошо росли и развивались. Как и в контрольной группе, у подопь 1 тных крыс масса тела постоянно росла и к концу эксперимента превысила исходную на 85 .Состояние желудка, печени, кишечника крыс опытных и контрольных групп не отличались.Таким образом, применение препарата в течение трех месяцев не повлияло на строение внутренних органов крыс. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии отрицательного действия Альгисорба на внутренние органы.