Способ получения оптически активного ( + ) 4- деметоксидауномицинона

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Фармиталиа Карло Эрба С.р.Л. (П)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО (ОФДЕМЕТОКСИДАУНОМИЦИНОНА(57) Использование а медицине в качестве антибиотика или противоопухолевого агента. Сущность изобретения продукт оптически активный Щдеметоксидауномицинон.Изобретение относится к кетонам. в частности к способу получения оптически активного (Чд-деметоксидауномицинона Формулы 1Известен способ получения соединения Формулы оптическим расщеплением рацемического соединения с помощыщ-П-фенилзтиламина с разделением полученныхРеагент 14-деметил-1 З-диоксоланилдауномицинон. Реагент 2 сульфонилхлорид ф-лы К-Зог-СС. где Н трифторметил. Условия реакции М. М-диизопропилэтиламин. Реагент 3 сульфированный 4-деметил-13-диоксоланилдауномицинон. Условия реакции диметилформамид или диоксан. инертная атмосфера. 4060 С. 5-18 ч. восстановительная среда формит триалкиламмония. образованной добавлением муравьиной кислоты к тризтиламину с каталитическим количеством палладиевого комплекса с хелатирующим лигандом - ЪЗ-дифенипфосфинопропан. 1.1 бис(дифенилфосфинщферроцен или 1.2-бисМ-1 фенилзтил) М-(дифенилфосфино)амино-этан. Реагент 4 трифторуксусная кислота. Условия реакции комнатная темпе ратура. 1 ч.основании Шиффа кристаллизацией с последующим выделением энатиомерного Кетола и кислотной обработкой.(-)-Форму кетола конденсируют затем с соответствующим монохлоридом моноэфира фталевой кислоты с получением соответствующего оптически активного бензоилбензоата. Это соединение гидролизуют гидроксидом натрия и результирующую кислоту обрабатывают жидким фтористым водородом 3 ч или реагентом метансульфокислота /Р 2 О 5 при 25 С 24 ч.Результирующий диметиловый эфир 4 диметокси-7-деоксидауномицинона превращают затем в кеталь обработкой ЭТИЛЕНГПИКОПЭМ В присутствии П-ТОЯУОПсульфокислоты при повышенной температу ре и затем вводят а реакцию с М-бромсукцинимидом с получением лабильного 7-бромкеталя. из которого обработкой метанолом получают смесь 7 и 7(П)метиловых эфиров. Эту смесь вводят а реакцию с хлоридом алюминия при 5 ОС в течение 1-10 ч с получением смеси 7(5) 7(Н)4-деметокси-7 деокси-7-метоксидауномицинона. из которого обработкой трифторуксусной кислотой в течение 8-20 ч и последующей хроматографией сырого продукта на силикагеле получают раздельно целевойНедостатком данного способа является сложность процесса за счет стадии разделения. приводящей к существенному снижеНИЮ выхода.Целью изобретения является упрощение процесса.Поставленная цель достигается предложенным способом получения оптически активного (чд-деметоксидауномицинона формулы . заключающимся в том. что осуществляют защиту 13-кетогруппы 4-диметилдауномицинона формулыобработкой этиленгликолем при температуре кипения с обратным холодильником в бензоле и в присутствии п-толуолсульфокислоты. взаимодействие полученного при этом 4-диметил-13-диоксиланилдоуномицинона Формулыгде Г - трифторметильная группа. и в присутствии М. М-диизопропилэтиламина и каталитического количества д-диметиламинопиридина. взаимодействие полученного сульфированного д-диметил 13 чдиоксоланилдауномицинона формулы /растворенного в полярном растворителе. таком как диметилформамид или диоксан, о инертной атмосфере при 406 ОС а течение 5-18 ч в подходящей окружающей среде. такой как триалкиламмонийформиат. полученной п эпи добавлением муравьиной кислоты к триалкиламину с каталитическим количеством комплекса переходного метал ла. предпочтительно палладия. с хелатируюЩИМ ПИГЗНДОМ. ТЗКИМ КВК 1.3-дифенил-з эсфинопропан. 1.1-бис-дифе нилфосфиноферроцен или 1.2-бисМ-(-1-фенилэтил). М-(дифенил-фосфино)-амино-этан. чтобы получить 4-деметокси 1 З-диоксоланилдауномицинон формулы /который не выделяют. и при обработке при комнатной температуре в течение 1 ч трифторуксусной кислотой получают 4-деметоксидауномицинон формулы .Это изобретение иллюстрируется следующими примерами.К раствору в пиридина (1.1 л) П г (25.7 ммоля) соединения формулы (З). 22 мл (1285 ммоля) диизопропилзтиламина и 3.8 г (25.7 ммоля) А-диметиламинопиридина. охлажденному до 0 С. добавляли 12,7 мл (755 ммоля) трифторметансульфонильного ангидрида. после чего реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охлаждали до 0 С и добавляли 5 л диметиленхлорида и 3 л 1 О-ной хлористоводородной кислоты. После отделения органическую фазу промывали водой. высушивали над сульфатом натрия и аыпаривали растворитель при пониженном давлении. в результате чего было получено 13.75 г твердого вещества. которое нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин а этаноле (350 мл) иЖидкостная хроматография под высоким давлением 92. Анализ с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлениемКолонка Мегк КР 18/7 мкм (250 х 4.2 мм).А - 0.01 М раствор гептансульфоната натрия и 0,02 М раствор фосфорной кислотыДетектор ультрафиолетовая спектроскопия при длине волны 254 нм.Тонкослойная хроматография на пластине из кизельгеля Р 254 (Флерк) с использованием смеси хлороформа и ацетонак суспензии сырого препарата 4 деметилдауномицинона (2), полученного. как описано в примере 1. в бензене (400 мл). добавляли 30 мл этиленгликоля и 0.3 толуолсульфоновой кислоты. Смесь кипятили с Обратным холодильником с азеотропным удалением воды в течение приблизительно 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердая фаза была отделена фильтрованием и промыта водой и этанолом, что дало после высушивания 11.3 г вещества(2).Общий выход из (1) 70.ТСХ на пластине кизельгеля Р 254(тегск) с использованием смеси хлороформ ацетон (822 по объему) Кг 0.52.(132 ммоль) диизопропнлэтиленамнна и 0.65 г (5.3 ммоль) д-диметиламинопиръадина каплями в течение 5 мин добавляли раствор 5.54 г (29 ммоль) толуолсульфонилхлорида в 25 мл пиридина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин реакция была завершена.Сырой продукт. содержащий 10,45 г (выход б 8). был непосредственно использован в следующей стадии.ТСХ на пластине кизепьгеля Р-254при 35 С добавили 101 мл (792 ммоль) пметоксибензиламина. Реакционную смесь перемешивали 16 ч при 35 С. затем охладили до 0 С и добавили 4 л метиленхлорида и 2 л хлористоводородной кислоты (1017). После отделения органическая фаза была промыта водой. насыщена МаНСО 3 и водой. Раствор был высушен над супьфатом натрия и растворитель упарен при пониженном давлении. Остаток 10.0 г, содержащий 4.91 г(выход 50). продукта. указанного в заготовке был непосредственно использован в тощей стадии. Н-ЯМР 300 МГц (в СОСЬ) 6 1,50 (3 Нс). 1.95 (1 Н. дед). 2.45 (1 Н. дв.т). 2,78 (1 Н. д). 3.20 (1 Н. широкий с). 3.23 (1 Н. дед). 3.80Сырой продукт. полученный, как описано в примере 4, растворяли в 100 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь после нейтрализации была очищенаколоночной хроматографией для получения 2.06 г (выход 60) соединения /б/.ТСХ на пластине кизельгеля 9254(мегск) с использованием смеси хлороФорм/ацетон (812 по объему) К 0.50. К раствору вещества (б) в трифторуксусной кислоте добавили 2 л метиленхлорида и 700 мл воды. затем после охлаждения до 0 С 0.93 г (13.5 ммоль) нитрита натрия. После 10 мин перемешивания водную фазу отделили,один раз промыли 100 мл метиленхлорида и добавили к ней 300 мл БОЪ-ной гипофосфорной кислоты и 300 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и затем разделяли фазы. Органическую фазу промывали во дой. насыщапи МаНСОз и водой. сушили над сульфатом натрия и упаривали растворитель под вакуумом. что дало 1.61 г (д.37 ммоль) выход 49 4-деметоксидауномицинона (д). вэжх 92. Общий выход из дауномицинона 11,5.Таким образом предложенный способ позволяет упростить процесс за счет простоты стадии выделения оптически активно ГО ЦЕЛЗБОГО продукта Формула изобретения Способ получения оптически активногоо т л и ч а ю щ и й с я тем. что осуществляют защиту 13-кетогруппы 4-диметилдауномицинона формулы Нобработкой этиленгликолем при температуре кипения с обратным холодильником в бензоле и в присутствии р-толуолсульфокиспоты. взаимодействие полученного при этом 4-диметил 4 З-диоксиланилдауномицинона формулы Нгде К представляет собой трифторметильную группу.и в присутствии М. М диизопропилэтиламина и каталитического количества д-диметиламинопиридина. взаимодействие полученного сульфонированного 4-диме тил-13-диоксоланил-дауномицинона ормулы /