Способ получения замещенных производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей

(51)7 07 233/58, 07 233/90 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) МОХАЛЛАЛАТИ Мохамед ХейрПРИДГЕН Лендон НорвудШИЛКРАТ Сьюзен(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ 10251 Настоящее изобретение относится к способам получения полезных интермедиатов при синтезе замещенных соединений имидазола. Такие соединения описаны в заявке ЕР 90 306 204.0 в качестве антагонистов-рецепторов ангиотензина 11, применимых для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности и глаукомы. Заявка ЕР 90 306 204.0 описывает способ получения интермедиатов имидазола, который заключается в конденсации при высоком давлении алкилалкилимидата с дигидроксиацетоном в присутствии жидкого аммиака с получением 2-алкил-5-гидроксиметилимидазолов. Последующее -алкиларилирование и окисление дает 1-алкиларил-2-алкил-5 формилимидазолы. Хотя этот способ дает основные интермедиаты имидазола, необходимые для получения описанных здесь имидазолов, антагонизирующих рецепторы ангиотензина 11, стадия высокого давления лимитирует производительность процесса при использовании этого метода. Поэтому существует необходимость в альтернативном методе получения интермедиатов имидазола в промышленном масштабе. Другая задача при разработке альтернативного способа диктуется тем фактом, что специфический синтез -замещенных имидазолов не отвечает требованиям передовой технологии. Существует несколько способов синтеза, результатом которых является 1,2,5-замещение на имидазольном кольце. В настоящее время найдено, что замещенные интермедиаты 5-формилимидазола могут быть получены путем реакции взаимодействия 2-гало-2-пропенал-3-алкилэфира, -3-алкилтиоэфира или -3-амина с-(-иминлкил)минлкилил-динним с высоким выходом и высокой степенью чистоты. Производительность процесса, качество и выход интермедиатов имидазола особенно важны в случае производства соединений в большом масштабе для терапевтического использования. Настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы 1 - это водород, фенил, бифенил или нафтил,каждая из групп незамещенная или замещенная,имеющая от одного до трех заместителей, выбранных из , , , , С 1-С 6 алкил, нитро, -26, тетразол-5-ил, 1-С 6 алкил, 26 26, 3,6621-С 6 алкокси,гидрокси,С 1-С 6 алкил, 26, (6)2, 66, 6,61-С 6 алкил, 6(6)2, 6, ,2 2 - это водород, С 2-С 10 алкил, С 3-С 10 алкенил,С 3-С 10 алкинил, С 3-С 6 циклоалкил или (С 2)0-8 фенил,незамещенный или замещенный, имеющий от одного до трех заместителей, выбранных из следующих С 1-С 6 алкил, нитро, , , , , гидрокси,2-(45)4, 5 - каждая группа независимо представляет собой водород, С-Салкил (незамещенный или фенил-, бифенил-, нафтил- или С 3-С 6 циклоалкилзамещенный), фенил, бифенил или нафтил (каждый из которых является незамещенным или имеющим от одного до трех заместителей, выбранных из следующих , , , , 1-С 6 алкил, (С 1-С 5 алкенил)Н 2,(С 1-С 5 алкинил)Н 2, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкилтио,2, С 3, 26 или ОН), С 3-С 6 циклоалкил или фенил (1-2 лкил), незамещенный или фенил-замещенный 6 - каждая группа независимо представляет собой водород, С 1-6 алкил или (2)фенил- каждое независимо равно 0-4 и- каждое независимо равно 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает реакцию взаимодействия соединения формулы 1, 2 иимеют такие же значения, как для формулы , с соединением формулы где Х - это , ,илии- это -3, -3 или -(3)2, где 3 представляет собой 1-С 6 алкил, в условиях основной среды и в растворителе и последующее произвольное образование фармацевтически приемлемой соли. Преимущественно способ может быть использован для получения соединений формулы , в которой 1 - фенил, бифенил или нафтил, незамещенные или замещенные, имеющие от одного до трех заместителей, выбранных из , , , С 3, 1-С 6 алкил,нитро,26,4526,тетразол-5-ил,С 1-С 6 алкокси, гидрокси,или 26 равно 1 или 2 и 2 - это С 2-С 8 алкил. Необходимо отметить, что используемые здесь выражения алкил, алкенил, алкокси и алкинил означают углеродные цепи, разветвленные или неразветвленные, длина которых определяется дескриптором, предшествующим выражению. Выражение алкиларил означает -(2)1, где 1 иимеют такие же значения, что и для соединения формулы . В частности, способ может быть использован для получения соединений формулы , в которых 1 является фенилом или нафтилом, замещенным 26, предпочтительно 2,равно 1, 2 являет 10251 ся С 2-С 8 алкилом, предпочтительно н-бутилом. Наиболее поразительно, что способ можно использовать для получения 4-(2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1-ил)метилбензойной кислоты и 4-(2-н-бутил 5-формил-1 Н-имидазол-1-ил) метил нафтионовой кислоты. Соответственно, реакции подвергают соединения формулы , в которых 1, 2 иимеют такие же значения, как и в получаемом продукте формулы . Преимущественно способ осуществляют с соединениями формулы , в которых 1 является фенилом или нафтилом, замещенным 26, предпочтительно 2,равно 1, и 2 является С 2-С 8 алкилом,предпочтительно н-бутилом. Соответтвенно, реакции подвергают соединения формулы , в которых Х - это , ,или ,предпочтительно , и- это -О-1-С 6 алкил, предпочтительно изопропилокси. Преимущественно реакцию проводят между 2 гало-2-пропенал-3-алкиловым эфиром, таким как 2 бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропенал, и -(1-иминоалкил)аминоалкиларильным соединением, таким как-(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензойная кислота или -(1-иминопентил)-4-(аминометил)нафтионовая кислота, в присутствии основания, такого как неорганическое основание, например, карбонат натрия или калия, или гидроксид натрия или калия,предпочтительно в присутствии карбоната калия, в растворителе, таком как водно-органическая смесь,например, смесь воды и тетрагидрофурана, воды и ацетонитрила или воды и хлороформа, содержащая 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан (18-6), предпочтительно в смеси воды и гидрофурана. Реакцию проводят при температуре примерно между 10 С и 80 С, преимущественно примерно между 25 С и 65 С. Альтернативно, реакцию проводят в присутствии органического основания и в органическом растворителе. Например, 2-гало-2-пропенал-3-алкиловый эфир, такой как 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропенал, реагирует с -(1-иминоалкил)аминоалкиларильным соединением, таким как этил(иминопентил)-4-(аминометил)бензоат или этил(1 иминопентил)-4-(аминометил)нафтионат, в присутствии органического основания, например, триэтиламина, диизопропилэтиламина или диметиламинопиридина, в органическом растворителе, таком как хлорсодержащие углеводороды, например, хлороформ, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, предпочтительно в хлороформе. Соответственно, реакцию проводят при температуре приблизительно между 10 С и 80 С, предпочтительно примерно между 25 С и 65 С. Альтернативно, реакцию проводят, используя (1-иминоалкил)-аминоалкиларильные соединения формулыв качестве основания. Например, 2 гало-2-пропенал-3-алкиловый эфир, такой как 2 бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропенал, реагирует с 1-иминоалкил)аминоалкиларильным соединением,таким как этил(1-иминопентил)-4-(аминометил) бензоат или этил(1-иминопентил)-4-(амино метил)нафтионат, в присутствии каталитического количества уксусной кислоты в органическом растворителе, таком как хлорсодержащие углеводороды, например, в хлоформе, дихлорметане или 1,2 дихлорэтане, предпочтительно в хлороформе. Соответственно, реакцию проводят при температуре приблизительно между 10 С и 80 С, предпочтительно приблизительно между 25 С и 65 С. Исходные -(1-иминоалкил)аминоалкиларильные соединения формулыполучают путем реакции взаимодействия алкилалкилимидата,2 СС 1-С 6 алкила, например, метилвалеримидата, с аминоалкиларильным соединением, таким как 4-(аминометил) бензойная кислота. Исходные 2-гало-2-пропеналалкилэфирные соединения формулыполучают путем галогенизации и депротекции малональдегид-бисдиалкилацеталя и последующего 0-алкилирования 2-галомалональдегидного интермедиата. Изобретение показано следующим примером. Пример не ограничивает сферу данного изобретения, описанную выше и сформулированную ниже. Пример 1 Получение 4-(2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол 1-ил)метилбензойной кислоты. Получение метилвалеримидатгидрохлорида В футерованный стеклом стационарный реактор емкостью 10 галлонов (0,03785 м 3) загрузили 7,0 кг(84,6 моль) валеронитрила и 2,96 кг (92,2 моль,1,1 экв) метанола. Раствор перемешивали с охлаждением до примерно 5 С в атмосфере азота. В раствор ниже поверхности смеси пропускали поток газообразного хлористого водорода из газового баллона с такой скоростью, при которой температура реакции не превышала 15 С. После примерно одного часа было потрачено 3,67 кг (101 моль, 1,19 экв) хлористого водорода из газового баллона и пропускание газа было прекращено. Перемешивание продолжали еще в течение 18 ч при 0 С. Затем в суспензию добавили трет-бутилметиловый эфир (9,7 кг) и продолжали перемешивание в течение 3 ч при 0 С. Полученную массу отцентрифугировали в атмосфере азота. После высушивания в течение ночи под азотом и в течение нескольких часов при пониженном давлении и при комнатной температуре продукт весил 9,66 кг (76 выход без поправок на чистоту) и имел температуру плавления 91-92 С. Гигроскопичный неочищенный продукт хранили в герметически закрытых бутылках под азотом при. Получение -(1-иминопентил)-4-(аминометил)бензойной кислоты Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 22 л,снабженную воздушной механической мешалкой,поместили в атмосферу азота. В сосуд загрузили метилвалеримидатгидрохлорид (2,5 кг, 16 моль) и диметилформамид (9,2 л). Установили термометр и охладили суспензию до 0-15 С с помощью охлаждающей бани. Добавили триэтиламин (2,3 л), причем добавление проводили с такой скоростью, при которой внутренняя температура не превышала 25 С. 3 10251 Охлаждение прекратили и оставили на 1 ч при перемешивании. Реакционную смесь подвергли вакуумному фильтрованию, используя воронку Бюхнера и специальную оплетенную бутыль (20 л). Отфильтрованный осадок промыли диметилформамидом(1,0 л) и просушили сжатым воздухом в течение 15 мин. Объединенные фильтраты оставили из экономии. Другую чистую 22-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную, как и предыдущая, поместили в атмосферу азота. В сосуд загрузили объединенные фильтраты предыдущего фильтрования и затем триэтиламин (1,6 л) и 4-(аминометил)бензойную кислоту (1,7 кг, 11,5 моль). Установили термометр и нагрели суспензию до внутренней температуры 65 С с помощью нагревающего кожуха и терморегулятора. Нагревание проводили в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали, получив 2,5 кг продукта, что составило 92 -й выход без поправок.. Получение 2-бром-малональдегида В 12-литровую трехгорлую круглодонную колбу,снабженную воздушной механической мешалкой с валом, лопастью, переходником и термометром,загрузили 2,75 л воды и 110 мл 12 соляной кислоты (1,32 моль). В воронку-добавитель загрузили малональдегидбис(диметилацеталь)(2,5 кг 15,24 моль),который затем добавили одной порцией к перемешиваемой водной смеси. В течение 30 мин продолжали перемешивание и полученный раствор очистили. Реакционную смесь затем охладили до 5 С, используя водно-ледяную баню. В 1 л-ю воронкудобавитель загрузили 790 мл брома (15,34 моль) и затем добавляли в реакционную смесь при такой скорости, чтобы температура не превышала 25 С(приблизительно 30 мин). Затем удалили охлаждающую баню и оставили реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. При этом реакционная смесь окрасилась в светло-желтый цвет. Раствор перелили в 10 л-ю круглодонную колбу и концентрировали на ротационном испарителе при давлении отсасывания (водяная баня - 40 С) до приблизительно половины первоначального объема. Реакционную суспензию удалили из ротационного испарителя и за 18 часов охладили до 10 С. Полученную массу подвергли вакуумной фильтрации, используя воронку Бюхнера и оплетенную бутыль (20 л). Осадок промыли 50 -ным водным раствором метанола и сушили в течение 2-х часов сжатым воздухом. Маточный раствор вернули в 10-литровую круглодонную колбу и концентрировали приблизительно до половины первоначального объема. Затем колбу удалили из ротационного испарителя и охлаждали до 10 С в течение 18 часов, в результате чего получили дополнительное количество твердого вещества (331 г). Объединенный сухой продукт поместили в стеклянные банки для предохранения от контакта с металлом и поставили на хранение в холодильник. Этот материал использовали далее в том виде, в каком он был получен (2,0 кг,нескорректированный выход - 86 ). 4. Получение 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропенал В 20-галлоновый (0,0757 м 3) реактор при медленном перемешивании загрузили циклогексан(29,12 л), 2-бром-малональдегид (2,33 кг), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (43,94 г) и 2 пропанол (4,65 л). Содержимое реактора нагрели до температуры дистилляции при атмосферном давлении (температура кожуха - 95 С и температура процесса - 66,4 С). Всего 16 л дистиллята удалили из реактора через холодильник. Это составляет приблизительно 47 полного объема смеси циклогексан/2-пропанол (33,77 л). Реакционный раствор извлекли из реактора, охладили до комнатной температуры и перенесли в 10-галлоновый (0,03785 м 3) реактор при 40 С. Удалили еще 6 л дистиллята под вакуумом (64 торр (8,53103 Па), температура кожуха - 62 С и температура реакции - 25 С). Подвижное темно-оранжевое масло слили из сосуда и поместили в колбу-приемник ротационного испарителя и далее концентрировали в вакуумном шкафу при 30 С, используя ротационный испаритель. Немногим более 0,2 л растворителя было удалено. Всего было получено 3,072 кг (16 моль, выход 103 ) продукта, который использовали на следующей стадии в том виде, в каком он был получен. Вещество нестабильно и его необходимо держать в морозильнике (-5 С, под азотом). Срок хранения около 2 недель.. Получение 4-(2-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1-ил)метил бензойной кислоты В футерованный стеклом стационарный реактор емкостью 10 галлонов (0,03785 м 3) под атмосферой газообразного азота загрузили последовательно тетрагидрофуран (17,96 л), и-(1-иминопентил)-4(аминометил)бензойную кислоту (2,2 кг, 9,4 моль),карбонат калия (1,94 кг) и воду (2,19 л). Затем суспензию перемешали и добавили 2-бром-3-(1 метилэтокси)-2-пропенал (1,99 кг, 10,3 моль) одной порцией, сполоснув склянку 0,3 л тетрагидрофурана. Перемешиваемую смесь нагрели до температуры дефлегмации (63 С). После кипячения с обратным холодильником в течение 3 часов в сосуд добавили еще 2-бром-3-(1-метилэтокси)-2-пропенал (0,36 кг,0,2 моль), сполоснув склянку 0, 1 л тетрагидрофурана. После 4,0 часов кипячения с обратным холодильником добавили еще 2-бром-3-(1-метилэтокси)2-пропенал (0,18 кг, 0,1 моль) в сосуд, сполоснув склянку 0,1 л тетрагидрофурана. После 7,0 часов кипячения с обратным холодильником реакционную смесь охладили и оставили стоять на ночь при перемешивании. Чтобы растворить все присутствующие твердые частицы, в сосуд добавили воду (3,6 л) и перемешивали раствор 15 мин. Раствор перенесли в 20-галлоновый (0,0757 м 3) футерованный стеклом стационарный реактор. Первоначальный реактор сполоснули 0,36 л воды, которую также залили в 20 галлоновый сосуд. В этот сосуд загрузили этилацетат (21,5 л) и суспензию перемешивали 5 мин, затем дали осесть осадку. Слой темного водного щелочного продукта поместили в оплетенную бутыль (20 л), 10251 затем добавили в галлоновый сосуд. В 20 галлоновый сосуд залили воду (2,9 л) и перемешивали суспензию 5 мин, затем оставили для отстаивания. Нижний водный слой собрали и добавили в 10 галлоновый сосуд, а верхний этилацетатный слой собрали для переработки в качестве отходов. Водный раствор (рН 10,05) подкислили 6 раствором соляной кислоты (2,51 л) до рН 5,2, затем перелили в 20-галлоновый сосуд. 10-Галлоновый сосуд ополоснули метиленхлоридом (26 л) и добавили в 20 галлоновый сосуд. Содержимое сосуда перемешивали 10 мин и затем дали возможность слоям разделиться. Нижний органический слой слили в оплетенную бутыль (20 л). В 20-галлоновый сосуд загрузили 4,3 л метиленхлорида, перемешивали 5 мин и затем дали возможность отстояться. После разделения фаз нижнюю фазу собрали в оплетенную бутыль. Процедуру повторили еще раз с 4,3 л метиленхлорида. Объединенные метиленхлоридные экстракты добавили в 10-галлоновый сосуд и прибавили воду (2,9 л). Суспензию перемешивали в течение 5 мин, затем дали возможность отстояться. Нижний органический слой собрали и поместили в переносной 50-литровый стеклянный резервуар. В условиях быстрой агитации добавили 0,67 кг сульфата магния и 0,13 кг активированного угля, после этого суспензию профильтровали через воронку Бюхнера, содержащую Целит, под вакуумом. В 10-галлоновый сосуд загрузили метиленхлоридный раствор и отогнали под вакуумом растворитель до остаточного объема 5 л. Затем в реактор залили 2-бутанол(5,17 л) и отогнали растворитель под вакуумом до объема 4-5 л. Добавили этилацетат (13 л) и перемешивали суспензию 16 часов. После этого твердое вещество отфильтровали, используя воронку Бюхнера под вакуумом. Отфильтрованную твердую массу промыли смесью 2-бутанон этилацетат (1090) и сушили в течение ночи под вакуумом. Получили 1457 г (5,08 моль 94,0 основного вещества). Должно быть понятно, что изобретение не ограничивается приведенным здесь воплощением, но сохраняется право на описанное воплощение и все модификации, входящие в рамки нижеследующей формулы. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения замещенных производных имидазола формулы гдеявляется фенилом или нафтилом, замещенным 23 2 является 2-8 алкилом 3 является водородом или 1-6 алкилом и 1,или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы где Х является , ,илииявляется -4, где 4 является 1-С 6 алкилом, в присутствии основания,в среде растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученное соединение является 4-(2-н.-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1-ил)метил-бензойной кислотой. 3. Способ по п. 1-2, отличающийся тем, что основанием является карбонат калия и растворителем является вода и тетрагидрофуран.