Способ лечения сахарного диабета 2 типа в сочетании с ожирением

(51) 61 3/10 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ использовано в лечении больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ожирением. Техническим результатом изобретения является улучшение гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ожирением. Это достигается тем, что в заявляемом способе лечения сахарного диабета 2 типа в сочетании с ожирением вводят больному метформин в комбинации с, по меньшей мере, одним иным антидиабетическим агентом,и согласно изобретению, дополнительно назначают Эксенатид по схеме 1 месяц лечения - по 5 мкг х 2 раза в день за 30 мин до еды подкожно, последующие 2 месяца лечения по 10 мкг х 2 раза в день за 30 мин до еды подкожно.(72) Абылайулы Жангентхан Алимова Эльвира Асхатовна(73) Республиканское государственное казенное предприятие Научно - исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней Министерства здравоохранения Республики Казахстан(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ 23399 Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и может быть использовано в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. Известен способ лечения сахарного диабета,заключающийся во введении лекарственных препаратов таких, как рибоксин, панангин, гемодез,аскорбиновая кислота, курантил, поляризующая смесь, поливитамины, воздействии физиотерапии,назначении диеты 9 и лечебной физкультуры, а также в введении инсулина или сахароснижающих препаратов, например, манинил-5. Дополнительно в периферическую кровь пациента вводят также капельно гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - граноцит в дозе не более 66,8 млнв день на 2-6 сутки лечения при декомпенсации сахарного диабета или в период его компенсации,приводя к активизации и мобилизации стволовые клетки 34 38- и восстанавливая число клеток поджелудочной железы,формируя функционирующую ткань.(Патент РФ 2240134, Кл. А 61 К 38/19, опубл. 20.11.2004) Недостатками данного способа являются 1. проведение данного метода лечения только в условиях стационара с применением специального медицинского оборудования и обученного персонала. 2. явления гистосовместимости (вероятность отторжения стволовых клеток) и повышенная степень поражения иммунными комплексами клеток поджелудочной железы. 3. отсутствие результатов отдаленных последствий данного метода лечения 4. отсутствие влияния на массу тела 5. частое несогласие пациента на проведение данного метода лечения Известен также способ лечения сахарного диабета 2 типа, заключающийся во введении больному метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом,выбранным из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (1), инсулин, а/ двойной агонист , иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР 2,причем суточная доза метформина составляет 160750 мг, а второй антидиабетический агент вводят в виде суточной дозы в интервале между начальной суточной дозой, составляющей 20-60 от начальной суточной дозы этого антидиабетического агента,применяемой в общепринятой медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, до суточной поддерживающей дозы,составляющей 40-60 от суточной поддерживающей дозы этого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.(Патент РФ 2276604, Кл. А 61 К 31/64, опубл. 20.05.2006, Бюл.14) Недостатками данного способа являются 1. необходимость частого самоконтроля гликемии 2. отсутствие или незначительное снижение 2 массы тела 3. отсутствие положительного влияния на функциональную активность-клеток поджелудочной железы. 4. отсутствие положительного влияния на показатели нарушенного липидного обмена, как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета. Задачей изобретения является создание эффективного способа лечения сахарного диабета 2 типа в сочетании с ожирением, позволяющего действовать на дополнительные механизмы гипергликемии,ингибируя продуцирование глюкозы в печени и повышая периферическое поглощение глюкозы, тем самым, снижая устойчивость и периферическую резистентность(сосудов) к инсулину а также помогающего регулировать движение глюкозы после приема пищи за счет снижения всасывания углеводов из продуктов питания. Техническим результатом изобретения является улучшение гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ожирением. Это достигается тем, что в заявляемом способе лечения сахарного диабета 2 типа в сочетании с ожирением путем введения больному метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом, согласно изобретению,дополнительно назначают Эксенатид по схеме 1 месяц лечения - по 5 мкг х 2 раза в день за 30 мин до еды подкожно, последующие 2 месяца лечения по 10 мкг х 2 раза в день за 30 мин до еды подкожно. Эксенатид - Баета( ) 1,2 мл (5 мкг) (эксендин-4) представляет собой миметик инкретина и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины,такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию бета-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты,присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемиче-ский контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека,что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы. По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина,производных сульфонилмочевины, производных 23399 фенилаланина и меглитинидов,бигуанидов,тиазолидиндионов и ингибиторов альфаглюкозидазы. Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 за счет следующих механизмов Глюкозозависимая секреция инсулина при гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии. Первая фаза инсулинового ответа секреция инсулина в течение первых 10 минут, известная как первая фаза инсулинового ответа, специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бетаклеток при сахарном диабете типа 2. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Секреция глюкагона у пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако, эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию. Введение эксенатида приводит к снижению аппетита. У больных сахарным диабетом типа 2 терапия эксенатидом в сочетании с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак,постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя 1, улучшая гликемический контроль у данных пациентов. После подкожного введения пациентам с сахарным диабетом типа 2 эксенатид быстро всасывается и достигает средних максимальных концентраций в плазме через 2,1 часа. Средняя максимальная концентрация (Сах) составляет 211 пг/мл и полная площадь под кривой концентрациявремя (-) составляет 1036 пгхч/мл после подкожного введения дозы 10 мкг эксенатида. При воздействии эксенатида возрастает пропорционально увеличению доза с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание Сах. Одинаковое воздействие наблюдалось при подкожном введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья. Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9,1 л/ч и конечный период полувыведения составляет 2,4 часа. Эти фармако-кинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно втечение 10 часов после введения дозы. Способ осуществляется следующим образом. Больному сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ожирением проводят лечение по традиционной комплексной схеме с применением метформина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом. Дополнительно назначают Эксенатид по схеме 1 месяц лечения - по 5 мкг х 2 раза в день за 30 мин до еды подкожно,последующие 2 месяца лечения по 10 мкг х 2 раза в день за 30 мин до еды подкожно. Клинический пример 1. Больной М. 59 лет, болен СД 2 типа в течение 9 лет, страдает ожирением более 15 лет (МТ-103 кг, Р 179 см). Получает комбинированную медикаментозную терапию Инсулин Гларгин в дозе 18 ЕД/сут, Глимеперид 6 мг/сут, Метформин 1000 мг/сут. Назначен Эксенатид по схеме 1 месяц лечения по 5 мкг х 2 раза в день за 30 мин до еды подкожно,последующие месяцы лечения по 10 мкг х 2 раза в день за 30 мин до еды подкожно. До назначения препарата Эксенатид (Бае-та фирмы) уровень тощаковой гликемии постоянно держится в пределах 9.0-11.0 ммоль/л, через 2 часа после еды 12.0-15.0 ммоль/л, НвАс- 8.0, общий холестерин 6.2 ммоль/л, триглицериды - 2.3 ммоль/л. На 7 сутки лечения данным препаратом уровень тощаковой гликемии снизился до 6.06.3 ммоль/л,постпрондиальной до 7.0-8.0 ммоль/л, отмечалось достоверное снижение массы тела в первый месяц лечения на 2 кг, в последующие 2 месяца наблюдения МТ достигла 94 кг, также отмечается снижение уровня НвА 1 с - до 6.3, общего холестерина - до 5.0 ммоль/л, триглицеридовдо ммоль/л. Общее состояние, гемодинамические показатели без ухудшения. Доза препарата метформин на фоне лечения Эксенатидом снизилась до 500 мг/сут, Инсулин Гларгин и Амарил отменены полностью. Ведется динамическое наблюдение. Клинический пример 2. Больной Б. 48 лет, болен СД 2 типа в течение 4-х лет, сопутствующие заболевания - артериальная гипертензия 2 ст (АД 150/90 мм рт.ст.) ожирение 2 ст(МТ-100 кг, Р-169 см). Несмотря на прием пероральных сахароснижающих препаратов Гликлазид МР 160 мг/сут и Метформин 1700 мг/сут постоянно находится в состоянии суб- и декомпенсации сахарного диабета. Уровень тощаковой гликемии стабильно сохраняется в пределах 8.0-9.0 ммоль/л, постпрондиальной ( через 2 часа после еды) - 9.0-12.0 ммоль/л, НвА 1 с - 7.8,повышен уровень липидов крови (общ.холестерин 6.7 ммоль/л, триглицериды 1.9 ммоль/л), отмечается тенденция к прогрессированию ожирения. При назначении препарата Эксенатид по схеме 1 месяц лечения в дозе 5 мкг х 2 раза в день за 30 мин до еды подкожно, последующие месяцы лечения по 10 мкг х 2 раза в день, уже на 7 день приема препарата отмечалось снижение постпрондиального сахара крови до 7.5-8.0 ммоль/л, уровень тощакового сахара незначительно снизился до 7.0-7.9 ммоль/л,через 3 месяца приема Эксенатида отмечалось стабильное снижение как тощакового до 4.0-6.0 ммоль/л, так и постпрондиального сахара в пределах 3 23399 6.0-7.0 ммоль/л, уровень НвА 1 с-5.9, снизились показатели жирового обмена (общ.холестерин - 5.0 ммоль/л,триглицериды-1.5 ммоль/л),положительная динамика снижения МТ через 3 мес на 12 кг - 88 кг, нормализация АД до 130/80 мм рт.ст., уменьшение объема потребляемой пищи,снижение аппетита, нормализация пищевого поведения. На фоне приема препарата Эксенатид прием гликлазида и метформина отменен. Общее состояние не страдает. Ведется динамическое наблюдение. Таким образом, согласно заявляемому способу, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа усиливается глюкозозависимая секреция инсулина, подавляется неадекватно повышенная секреция глюкагона и улучшается гликемический контроль. Помимо вышеперечисленного значительным преимуществом данного метода лечения является то, что Эксенатид замедляя опорожнение желудка, снижает аппетит,вызывает чувство насыщения, восстанавливая процессы регуляции пищевого поведения. В результате чего, отмечается достоверное снижение веса и улучшение показателей липидного обмена, в то время как у пациентов принимающих инсулин и другие сахароснижающие препараты группы сульфанилмочевины масса тела увеличивается. Положительное влияние Эксенатида на вес и показатели жирового обмена потенциально снижает фактор риска в развитии сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ лечения сахарного диабета 2 типа в сочетании с ожирением путем введения больному метморфина в комбинации с по меньшей мере одним иным антидиабетическим агентом,отличающийся тем, что дополнительно назначают Эксенатид по схеме 1 месяц лечения - по 5 мкг х 2 раза в день за 30 мин до еды подкожно,последующие 2 месяца лечения по 10 мкг х 2 раза в день за 30 мин до еды подкожно.