Производные нитрила 2-метил-2-N-пиперидилпропановой кислоты, обладающие спазмолитической активностью

(51) А 61 К 31/195 (2006.01) А 61 К 31/445 (2006.01) 07 211/14 (2006.01) 07 227/26 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты общей формулы 1(а-с) или их фармацевтически приемлемые соли,обладающие спазмолитической активностью. Достигаемый технический результат состоит в расширении арсенала лекарственных средств,обладающих спазмолитической активностью. Это позволяет предположить возможность применения данных соединений и их аналогов, как биологически активных средств обладающих спазмолитической активностью.(72) Берилло Дмитрий Александрович Ахмедова Шолпан Серикбаевна Шин Светлана Николаевна Берилло Ольга Александровна(73) Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Казахский национальный университет им. аль-Фараби Министерства образования и науки Республики Казахстан(57) Изобретение относится к области биологически активных соединений, в частности к производным 22017 Изобретение относится к области биологически активных соединений, в частности к производным нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты общей формулы 1(а-с) или их фармацевтически приемлемые соли,обладающие спазмолитической активностью. Это позволяет предположить возможность применения данных соединений и их аналогов, как биологически активных средств. Несмотря на многообразие лекарственных препаратов, поиск новых высокоэффективных спазмолитиков остается очень важной задачей. Из используемых в настоящее время в качестве спазмолитических средств наиболее близким по применению к заявляемым соединениям формулыявляется Папаверин(Машковский М.Д. Лекарственные средства М., 1998 г, ч., с.447). Недостатком применяемого препарата являются многочисленные противопоказания и многостадийность получения. Близким по структуре к соединению(а-с) является производное пиперидина, представленное формулой , которое может быть применено в медицине для лечения воспалительных,диабетических, аллергических, аутоиммунных и других заболеваний. Недостатком применяемого препарата формулыявляется многостадийность его синтеза (патент РФ 2003103853, кл. 07 211/22, А 61 К 31/451, А 61 Р 43/00, бюл.1, 2006). Задачей изобретения является расширение объектов исследования с целью синтеза новых производных нитрила 2-метил-2 пиперидилпро пановой кислоты, обладающих биологической активностью. Синтезированы новые соединения Технический результат состоит в расширении арсенала лекарственных средств, обладающих спазмолитической активностью. Технический результат достигается применением производных нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты, формулы ( -) в качестве препаратов, обладающих спазмолитической активностью. Заявляемые соединения ( а-с) и его свойства в литературе не описаны. Синтез соединений общей формулы ( а-с) осуществляют по следующей схеме Амидоксим 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты (а). К раствору 1,52 г (0.01 м) нитрила 2 метил-2 пиперидилпропановой кислотыв 3 мл этанола добавляют раствор 6,95 г (0,1 м) гидрохлорида гидроксиламина в 3 мл дистиллированной воды. В реакционную смесь добавляют концентрированный раствор гидрокарбоната натрия до нейтральной среды, и нагревают до 80 С в течение 6 часов при перемешивании. Сухой остаток экстрагируют абсолютным этанолом после отгонки растворителя, и выделяют маслянистую жидкость с 20 1,4565, которая кристаллизуется в вакуумэксикаторе. Кристаллы нерастворимы в бензоле и эфире, хорошо растворимы в спиртах. Получают 0,65 г (35) амидоксима 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты ( а) с т. пл. 245-247 С. Данные ИК-спектра (-1) ОН 355432833200 С 1671. Данные элементного анализа Найдено,С 53,71 Н 9,5120,34. 9182 Вычислено,С 53,17 Н 9,3720,87. 22017 Пример 2 Амид 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты . К 9 г нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислотымедленно прибавляют в течение 1,5 ч при охлаждении льдом и интенсивном перемешивании 258 г конц. 24. Реакционная смесь выдерживается 48 часов при 20 С. Далее смесь разбавляют при охлаждении 260 г воды,нейтрализуют 20 раствором аммиака и упаривают досуха. Продукт реакции извлекают кипящим бензолом. Получают 1,95 г (20) амида 2-метил-2-пиперидилпропановой кислотыс т. кип. 105 С при 2 мм, который кристаллизуется при перегонке с т. пл. 86-87 С. Данные ИК-спектра (-1) Н 23554331232543181 С 1692. Данные элементного анализа Найдено,С 63,49 Н 10,6516,45. 9182 Вычислено,С 63,12 Н 10,0715,52. ЯМР 1 Н (, м.д.) 1,52 (м, СН 23,4,5) и 2,5 (м,СН 22,6), 1,3 (с, -С(СН 3)2), 6,9 (,) и 7,08 (,). Соединениепредставляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в бензоле,этилацетате и спиртах. Индивидуальность и строение амида 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты подтверждены данными элементного анализа, спектроскопии ИК и ЯМР 1 Н и ТСХ. Для получения сукцината амида 2-метил-2-пиперидилпропановой кислотысмешивают растворы 1,4 г амида 2-метил-2 пиперидилпропановой кислотыв 12 мл абс. бензола и 1,02 г(0,01 м) янтарной кислоты в 20 мл этанола и нагревают при перемешивании в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси выпадает 2,1 г белого кристаллического продукта - сукцината(65 ) с т. пл. 136-138 С. Пример 3 2-Метил-2 пиперидилпропановая кислота (с). Реакционную смесь из 4,56 г (0,03 м) нитрила 2 метил-2 пиперидилпропановой кислотыи 6 мл конц. НС 1 кипятят в течение 5 ч., затем резко охлаждают и отфильтровывают хлорид аммония. В фильтрат добавляют этанол и нагревают в течение 5 ч. при пропускании через реакционную смесь сухого хлороводорода и упаривают досуха. Сухой остаток обрабатывают изопропиловым спиртом. Получают 3,2 г (50) гидрохлорида 2-метил-2-пиперидилпропановой кислоты (с) в виде кристаллического продукта игольчатой структуры с т. пл. 240 С. Данные ИК-спектра (-1) трет.2700-2250 СОО- 2634 и 2152 (СН 3)2 С 1387 Данные элементного анализа Найдено,С 63,12 Н 10,547,87. 91702 Вычислено,С 63,25 Н 10,128,18. ЯМР 1 Н (, м.д.) 1,68 (м, СН 23,4,5) и 3,06(м, 22,6 ), 1,57 (с, -С(СН 3)2). Производные нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты(а-с) изучены на спазмолитическую активность и острую токсичность в сравнении с эталонными препаратами. Результаты исследования представлены в таблицах 1-2. Острая токсичность изучалась при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 17-23 грамма. Для сукцината амида 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты характерна низкая токсичность, в 2,5 раза ниже токсичности стрептомицина, и в 3,3 раза ниже токсичности клемастина. Таблица 1 Острая токсичность соединений(а-с) при внутрибрюшинном введении белым мышам Шифр соединения Индекс соединения ЛД 50 при внутрибрюшинном введении мышам, мгкг Амидоксим 2-метил-2-а 300 пиперидилпропановой кислоты Сукцинат амида 2-метил-2519,421,48 пиперидилпропановой кислоты 2-метил-2 пиперидилпропановая кислота 100 Стрептомицин 213,822,61 Клемастин 154,012,1 Лидокаин 95,013,1 Таблица 2 Спазмолитическая активность производных нитрила 2-метил-2 пиперидилпропановой кислоты(а-с) Индекс Изменение длины Активность при Активность при гистаминовом соединения кишечника после ацетилхолиновом спазме (1 мг спазме (1 мл гист/1 мл среды) введения препарата ацх/ 1 мл среды) а Ув. 1 мм Ум. 3 мм Ув. 1 мм Ув. 4 мм Ув. 2 мм Ум. 4 мм Но-шпа 0 0 0 Клемастин 1 1 1 Ацетилхолин 4,0 Гистамин 4,0 Спазмолитическая активность соединений(а-с), кишечника лабораторных крыс. Из данных таблицы исследована на изолированных отрезках тонкого 2 следует, что испытуемые химические соединения 3( а-с) обладают выраженной спазмолитической активностью. При расширенном изучении биологической активности синтезированных соединений возможно обнаружение других видов фармакологического действия. Результаты исследований могут быть использованы при целенаправленном синтезе и прогнозировании биоактивности новых производных. или их фармацевтически приемлемые соли,обладающие спазмолитической активностью. 2. Комплекс амида 2-метил-2-пиперидилпропановой кислотыс янтарной кислотой формулы