Комплекс гидрохлорида 1-(2-фенилэтил)-2е-метил-4е-бензоилокси-транс-декагидрохинолина с бета-циклодекстрином, обладающий анальгетической и спазмолитической активностью и промежуточный продукт его синтеза

(51) 07 215/56 (2006.01) 61 31/33 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) КОМПЛЕКС ГИДРОХЛОРИДА 1 - (2-ФЕНИЛЭТИЛ)-2 Е-МЕТИЛ-4 Е-БЕНЗОИЛОКСИ ТРАНС-ДЕКАГИДРОХИНОЛИНА С ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ,ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ЕГО СИНТЕЗА(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ и полупродуктам их получения, конкретно к комплексу гидрохлорида 1-(2-фенилэтил)-2 е-метил 4 е-бензоилокси-транс-декагидрохинолина с циклодекстрином формулы , а также к промежуточному соединению его синтеза - 1-(2 фенилэтил)-2 е-метил-4 е-бензоилокси -транс-декагидрохинолину формулыи его фармацевтически приемлемым солям, которое получают бензоилированием 1-(2-фенилэтил)-2 е-метил-4 е-гидрокси(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Орынбекова Зауре Орынбековна Искакова Тыныштык Кадыровна Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы Ю Валентина Константиновна Шин Светлана Николаевна Байзакова Клара Кумарбековна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле,металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан 20536 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ и полупродуктам их получения, конкретно к комплексу гидрохлориду 1-(2-фенилэтил)-2 е-метил 4 е-бензоилокси-транс-декагидрохинолина с циклодекстрином формулы Задачей изобретения является синтез комплекса гидрохлорида 1-(2-фенилэтил)-2 е-метил-4 ебензоилокси-транс-декагидрохинолина с циклодекстрином формулы,обладающего фармакологической активностью. Технический результат изобретения - расширение арсенала средств обезболивающего и спазмолитического действия, увеличение активности и снижение токсичности. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой и к промежуточному продукту его синтеза-1-(2 фенилэтил)-2 е-метил-4 е-бензоилокси-транс- декагидрохинолину формулы и промежуточным формулыи его фармакологически приемлемым солям. Из известных комплексов наиболее близким к заявляемому является комплекс включения циклодекстрина с -тирозилаланил-глицил-метилфенил-аланил-глицил-изопропиламидом, обладающий противовоспалительным и обезболивающим действием (ЕР 1174152-А 1, кл. А 61 К 047/48, 23.01.2002). Наиболее близким известным структурным аналогом описываемых соединенийиявляется 1 н-амил-2 а-метил-4 а-бензоилокси- транс - декагидрохинолин формулы(А.с. СССР 561563, 07 215/50, А 61 К 31/4453,А 61 Р 23/02, бюл. 22, 15.06.77). Из используемых в настоящее время в качестве анальгетических средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется трамал - гидрохлорид транс 2-(диметиламино)метил-1-(3-метоксифенил)цикло - гексанол(Регистр лекарственных средств России,Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с.879), а из спазмолитических средств является но-шпа- 1-(3,4 диэтоксифенил)метилен-6,7-диэтокси-1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин (в виде гидрохлорида) (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с.324). Недостатком применяемых препаратов трамала и но-шпы являются токсичность и малая широта фармакологического действия. 2 предполагает использование его в медицине в качестве обезболивающего и спазмолитического средства. Комплекс гидрохлорида 1-(2-фенилэтил)-2 еметил-4 е-бензоилокси-транс-декагидрохинолина с получают взаимодействием гидрохлорида 1-(2-фенилэтил)-2 еметил-4 е-бензоилокси-транс-декагидрохинолинас -циклодекстрином, взятых в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс представляет собой аморфный порошок. Соединение формулыполучают бензоилированием 1-(2-фенилэтил)-2 е-метил-4 е-гидрокситранс-декагидрохинолина формулы . 20536 Соединение формулыпредставляет собой кристаллическое вещество,растворимое в изопропаноле,хлороформе. Гидрохлорид заявляемого соединения формулыпредставляет собой аморфный порошок, растворимый в воде и этаноле. Индивидуальность и строение заявляемых соединенийиподтверждены данными элементного анализа, тонкослойной хроматографии и ИК, ЯМР 13 С спектроскопии. Пример 1. Гидрохлорид 1-(2-фенилэтил)-2 е-метил-4 ебензоилокси-транс-декагидрохинолина . К 1,0 г(0,0039 М) 1-(2-фенилэтил)-2 е-метил-4 е-гидрокситранс-декагидрохинолинав 15 мл абсолютного бензола добавляют 1,08 г (0,0078 М) хлористого бензоила в 10 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь кипятили в течение 45 часов. Отделяют осадок, растирают в эфире, затем в гексане. В ацетоне и изопропаноле проводят горячую фильтрацию, перекристаллизовывают. Получают 0,53 г (34 от теорет.) гидрохлорида бензойного эфира 1-(2-фенилэтил)-2 е-метил-4 е-бензоилокситрансдекагидрохинолина . Найдено,С 72,41 Н 7,953,18, С 1 8,79. С 25 Н 322 С 1. Вычислено,С 72,55 Н 7,743,39 С 1 8,58. Комплекс гидрохлорида 1-(2-фенилэтил)-2 еметил-4 е-бензоилокси-транс-декагидрохинолинас -циклодекстрином. Для получения комплекса смешивают растворы 0,50 г (0,0012 М) гидрохлорида 1-(2-фенилэтил)-2 е-метил-4 е-бензоилокси-транс-декагидрохинолинав 30 мл этилового спирта и 1,36 г (0,0012 М) циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают 1,86 г комплекса гидрохлорида 1-(2-фенилэтил)-2 е-метил 4 е-бензоилокси-транс-декагидрохинолина с циклодекстрином (соединение ) в виде аморфного порошка. Исследование биологической активности Комплекс гидрохлорида 1-(2-фенилэтил)-2 еметил-4 е-бензоилокси-транс-декагидрохинолина с-циклодекстриномпод лабораторным шифром НА-290 изучали на анальгетическую,спазмолитическую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями трамала и но-шпы. Результаты исследований представлены в таблицах 1-3. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массой 17-23 г. Результаты испытаний показали,что острая токсичность НА-290 более чем в 5,14 раза меньше токсичности трамала (таблица 1). Таблица 1 Анальгетическая активность НА-290 исследована на крысах на модели - в дозе 1 мг/кг при внутрибрюшинном введении в сравнении с трамалом по показателям время Время наступления эффекта 10 минут 5 минут Данные таблицы 2 свидетельствуют, что НА-290 обладает отчетливо выраженной анальгетической активностью. При этом НА-290 по общей продолжительности анальгезии в 3,2 раза превышает трамал. Таким образом, НА-290 показал большую, чем трамал, анальгетическую активность и меньшую токсичность, следовательно, он обладает большей широтой фармакологического действия. Кроме того, в эксперименте у трамала не наблюдается развития полной анальгезии, в то время как продолжительность полной анальгезии НА-290 составляет 195,014,5 мин. Таким образом,НА-290 показал большую,чем трамал,анальгетическую активность, вызывает полную анальгезию и, как следствие, НА-290 обладает большей широтой фармакологического действия. В таблице 3 представлены данные по изучению спазмолитической активности НА-290. 3 циклодекстриномпод шифром НА-290 при низкой токсичности обладает также выраженной спазмолитической активностью. Таблица 3 Спазмолитическая активность препарата НА-290 и но-шпы, эуфиллина, дротаверина (1 мг/мл среды) Шифр соединения НА-290 Но-шпа Эуфиллин Дротаверин Ацетилхолин Кальция хлорид Гистамин Сокращение кишечника после введения нового соединения, мм 0,00,0 0,00,0 0,00,0 0,00,0 Сокращение Сокращение кишечника на фоне кишечника на фоне нового соединения нового соединения после введения после введения ацетилхолина, мм 10 р-ра кальция хлорида, мм 0,00,0 0,00,0 0,00,0 0,00,0 0,00,0 0,00,0 0,00,0 5,00,10,2 2,50,1 Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и он перспективен с точки зрения создания на его основе лекарственного препарата. Выпуск препарата может быть осуществлен на типовом промышленном оборудовании, имеющемся на предприятиях фармацевтической промышленности. Сокращение кишечника на фоне нового соединения после введения гистамина, мм 0,00,0 0,00,0 0,00,0 4,30,1 являющийся промежуточным продуктом синтеза соединения по п. 1.