1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4-бензоилокси-4-(2-фенилэтил)пиперидин и его комплекс с бета-циклодекстрином и промежуточное соединение

(51) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) 07 211/44 (2006.01) 61 31/445 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ ДИН И ЕГО КОМПЛЕКС С ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ(57) Изобретение относится к 1 -(2-этоксиэтил)-2,5 диметил-4-бензоилокси-4-(2-фенилэтил)пиперидину формулыи его комплексу с -циклодекстрином формулы , обладающему анальгетическим и спазмолитическим действием,а также к полупродукту его синтеза 1-(2-этоксиэтил)-2,5 диметил-4-гидрокси-4-(2-фенилэтил)пиперидину,формулы . Соединениеполучают бензоилированием 1-(2 этоксиэтил)-2,5-диметил-4-гидрокси - 4 - (2 - фенилэтил)пиперидина . Соединениеполучают смешиванием эквимолярных количеств 1 -(2 этоксиэтил)-2,5-диметил-4-бензоилокси-4-(2 фенилэтил)пиперидинас (3-циклодекстрином. Промежуточное соединение предложено получать гидрированием 1-(2-этоксиэтил)-2,5 диметил-4-гидрокси-4-фенилэтинилпиперидина.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Искакова Тыныштык Кадыровна Абдильданова Асель Абаевна Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы Шин Светлана Николаевна Ихсанова Зинаида Абылгазиевна Байзакова Клара Кумарбековна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле,металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан(54) 1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-2,5-ДИМЕТИЛ-4 БЕНЗОИЛОКСИ-4-(2-ФЕНИЛЭТИЛ) ПИПЕРИ 20532 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4-бензоилокси-4-(2 фенилэтил)-пиперидину, формулы/Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с. 324/. Недостатком применяемых препаратов является их высокая токсичность в эксперименте на животных. Задачей изобретения является синтез нового 1(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4-бензоилокси-4-(2 - фенилэтил)пиперидина формулыи его комплекса с циклодекстрином формулы , обладающего анальгетической и спазмолитической активностью,а также их промежуточному соединению формулы. Технический результат изобретения увеличение активности и расширение спектра биологического действия. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой и их промежуточному соединению 1-(2-этоксиэтил)2,5-диметил-4-гидрокси-4-(2-фенилэтил) пиперидину, формулыобладающим фармакологической активностью, и его комплекса с -циклодекстрином формулы Наиболее близкими известным структурным аналогом описываемых соединенийиявляется гидрохлорид 1,2,5-триметил-4-пропионилокси-4 фенилпиперидина/Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.,1988, часть 1, с. 173-174/. Из используемых в настоящее время в качестве анальгетических и спазмолитических средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется трамал - гидрохлорид транс(-)-2-(диметиламино)-метил-1-(3-метоксифенил) циклогексанол /Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с. 879/,эуфиллин- теофиллин (1,3-диметилксантин) с 1,22 Фармакологическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве местноанестезирующего средства. Синтез заявляемого соединенияосуществляют по следующей схеме 1-(2-Этоксиэтил)-2,5-диметил-4-гидрокси-4-(2 фенилэтил)пиперидин формулыполучают гидрированием фенилацетиленового спиртаводородом, в присутствии катализатора никеля Ренея. 1-(2-Этоксиэтил)-2,5-диметил-4-бензоилокси-4(2-фенилэтил)пиперидинполучают действием хлористого бензоила на 1-(2-этоксиэтил)-2,5 диметил-4-гидрокси-4-(2-фенилэтил)пиперидинв течение 32 ч при комнатной температуре. Соединенияипредставляют собой масла,растворимые в хлороформе, ацетоне, этаноле. Индивидуальность и строение заявляемых соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 13 С спектроскопии. Для получения комплекса 1-(2-этоксиэтил)2,5-диметил-4-бензоилокси-4-(2-фенилэтил) пиперидин и -циклодекстрин берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс представляет собой аморфный порошок. Пример 1. 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4-бензоилокси-4-(2-фенилэтил)пиперидин . Смесь 1 г(0,0032 моль) хлористого бензоила оставляют при комнатной температуре в течение 32 ч. Ход реакции контролируют ТСХ на пластинке(элюент - спиртр-р аммиака). После охлаждения смесь растворяют в 10 мл дистиллированной воды,подщелачивают К 2 СО 3 до рН 10 и многократно экстрагируют бензолом, сушат сульфатом магния,отгоняют растворитель, получают 1,12 г (83,6 от теоретического) 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4 бензоилокси-4-(2-фенилэтил)-пиперидинав виде светло-желтого масла,0,92 (спиртр-р аммиака 9,30,7). Найдено,С 76,15 Н 8,603,25. 26353. Вычислено,С 76,28 Н 8,553,42. ИК-спектр, см-1 1721 (СО) 2874-2973 (СНалиф) 1600 (С 6 Н 5). Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-2,5 диметил-4 бензоилокси-4-(2-фенилэтил)пиперидина с -циклодекстрином . Раствор 0,3 г (0,00073 моль) 1-(2 этоксиэтил)-2,5-диметил-4-бензоилокси-4-(2-фенилэтил)-пиперидинав 10 мл этанола смешивают при нагревании (70 С) с 0,9 г (0,00073 моль)циклодекстрина, растворенного в 50 мл воды. Комплексв количестве 1,2 г в виде бежевого порошка получают медленным испарением раствора в термостате при 50 С. Найдено,1,02. 68105038. Вычислено,0,90. Пример 2. 1-(2-этоксиэтил)-2,5- диметил-4 гидрокси-4-(2-фенилэтил)пиперидин . 3,59 г(0,012 моль) 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4 фенилэтинил-4-гидроксипиперидина в 40 мл этанола гидрируют в утке над никелем Ренея,полученным из 3 г никель-алюминиевого сплава, в течение 3 ч. Ход реакции контролировали по ТСХ на А 12 Оз (элюент эфиргексан - 10,5). Затем катализатор отфильтровывают, промывают 50 мл этанола, объединенные спиртовые растворы упаривают,получают 3,35 г от теоретического) 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4 гидрокси-4-(2-фенил-этил)пиперидинав виде густого масла желтого цвета.0,72 (эфиргексан 10,5). Найдено,С 74,76 Н 10,764,96. 1931 О 2. Вычислено,С 74,71 Н 10,224,58. ИК-спектр, см-1 3418 (ОН) 2868-2971 (СНалиф) 1603 (С 6 Н 5). Спектр ЯМР 13 С (м.д.) 20,99 СН 3(2) 12,12 СН 3(5) 53,26 (С 2) 45,56 (СЗ) 72,30 (С 4) 43,08 (С 5) 52,89 (С 6) 57,10, 67,07, 68,52, 15,79 (С 2 Н 4 ОС 2 Н 5) 143,07 126, 44, 128,89, 129,04 (Саром.). Исследование биологической активности. Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4 бензоилокси-4-(2-фенилэтил) пиперидина с циклодекстриномпод лабораторным шифром НА-331 изучен на острую токсичность и анальгетическую, спазмолитическую активности. Данные сопоставлялись с показателями трамала,дротаверина, эуфиллина. Результаты исследования представлены в таблицах 1-3. Острая токсичность исследована при однократном подкожном введении соединения и эталонных препаратов белым беспородным мышам обоего пола, массой 17-23 г. Результаты опытов по изучению острой токсичности показали, что НА-331 оказался менее токсичным, чем препараты сравнения (табл. 1). 20532 Таблица 1. Острая токсичность НА-331, дротаверина и эуфиллина при внутрибрюшинном введении белым лабораторным мышам Шифр соединения НА-331 Дротаверин Эуфиллин ЛД 5 опри внутрибрюшинном введении мышам, мг/кг 550,07810 66,0 12,10 240,017,21 Анальгетическая активность соединения НА-331 испытывалась на модели - (термическая боль, создаваемая путем теплового воздействия,сфокусированным инфракрасным лучом на хвост лабораторных крыс). Результаты опытов по изучению анальгетической активности показали, что НА-331 по продолжительности полной анальгезии превосходил трамал. Таблица 2 Анальгетическая активность НА-331 и трамала (1 мг/кг). Спазмолитическая активность соединения НА 331 изучалась в условиях ацетилхолин- и гистаминпродуцируемого спазма гладкой мускулатуры тонкого кишечника лабораторных крыс. Результаты опытов по изучению спазмолитической активности показали, что НА-331 сопоставим по степени выраженности спазмолитической активности с препаратами сравнения дротаверином и эуфиллином. Таблица 3. НА-331 Дротаверин Эуфиллин Гистамин Ацетилхолин Кальция хлорид Сокращение кишечника после введения нового соединения,мм Сокращение кишечника на фоне нового соединения после введения гистамина, мм Сокращение кишечника на фоне нового соединения после введения ацетилхолина,мм (М) Сокращение кишечника на фоне нового соединения после введения 10 р-ра кальция хлорида,мм (М) 0,00,0 0,00,0 0,00,0 Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственных препаратов. Выпуск препаратов может быть осуществлен на типовом промышленном оборудовании, имеющемся на предприятиях фармацевтической промышленности. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4-бензоилокси 4-(2-фенилэтил)пиперидин, формулы являющийся промежуточным соединения по п.1.