Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидина, обладающий местноанестезирующией активностью и полупродукт его синтеза

(51) 07 211/14 (2006.01) 07 211/18 (2006.01) 07 211/44 (2006.01) 61 31/445 (2006.01) А 61 Р 23/02 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) ГИДРОХЛОРИД 1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-2,5 ДИМЕТИЛ-4-ПРОПИОНИЛОКСИИМИНОПИПЕРИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕЙ АКТИВНОСТЬЮ И ПОЛУПРОДУКТ ЕГО СИНТЕЗА(57) Изобретение относится к гидрохлориду 1-(2 этоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидина формулы , а также к полупродукту его синтеза 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4-гидроксииминопиперидину, формулы . Промежуточное соединение формулыпредложено получать взаимодействием солянокислого гидроксиламина с 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметилпиперидин-4-оном в среде этанола и с добавлением гидроксида натрия. Последующее бензоилирование 1-(2-этоксиэтил)2,5-диметил-4-гидроксииминопиперидина приводит к гидрохлориду 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4 пропионилоксииминопиперидина формулы(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Искакова Тыныштык Кадыровна Абдильданова Асель Абаевна Пичхадзе Гурам Михайлович Кадырова Диляра Молдашевна Насырова Светлана Рысбековна Имашова Шырын Отановна Амиркулова Маржан Куляшовна Мухамеджанова Гулмира Советбековна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле,металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан 20531 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ и полупродуктам их получения, конкретно к гидрохлориду 1-(2 этоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидина, формулы и к его промежуточному соединению - 1-(2 этоксиэтил)-2,5-диметил-4-гидроксииминопиперидину, формулы Наиболее близкими известными структурными аналогами описываемых соединений ,являются гидрохлорид пропионового эфира оксима 1-аллил 2,5-диметилпиперидин-4-она, формулыи полупродукт его получения, оксим 1-аллил-2,5 диметилпиперидин-4-она, формулы/Г.Т. Калиджанова, Ш.С. Ахмедова, Н.А. ГаленкоЯрошевский. Известия МН и ВО РК,,Серия химическая, 1999,2, с.65-70/. Из используемых в настоящее время в качестве местноанестезирующих средств наиболее близкими по применению к заявляемому соединениюявляется лидокаин - гидрохлорид -диэтиламино Промежуточное соединение 1-(2-этоксиэтил)-2,5 диметил-4-гидроксииминопиперидинполучают взаимодействием солянокислого гидроксиламина с 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметилпиперидин-4-ономв среде этанола и с добавлением гидроксида натрия. Последующим ацилированием 1-(2-этоксиэтил)-2,5 диметил-4-гидроксииминопиперидинаполучают гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4-пропионилоксииминопиперидина формулыв виде кристаллов с т.пл. 95-96 С, растворимые в воде,2/Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1988, часть 1, с. 330331/. Недостатком применяемых препаратов является их высокая токсичность. Задачей изобретения является синтез нового производного 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4 оксопиперидина,обладающего местноанестезирующей активностью, и полупродукта его получения. Технический результат изобретения значительное уменьшение токсичности, увеличение активности и расширение спектра биологического действия. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой Фармакологическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве местноанестезирующего средства. Синтез соединенияосуществляют по следующей схеме этаноле. Соединениепредставляет собой светложелтое масло, растворимое в метаноле, этаноле,этилацетате, хлороформе. Соединение формулыобладает местноанестезирующим действием. Состав и структура заявляемых соединений (, ) подтверждены данными элементного анализа,тонкослойной хроматографии и спектроскопии ЯМР 13 С. Пример 1. 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4-гидроксииминопиперидин . В 3-хгорлую колбу, 20531 снабженную капельной воронкой, обратным холодильником и механической мешалкой,помещают 8,68 г (0,125 моль) солянокислого гидроксиламина, последний растворяют в 10 мл этилового спирта, приливают 10 мл насыщенного раствора гидроксида натрия, прикапывают 5 г (0,025 моль) 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметилпиперидин-4-она, растворенного в 15 мл этилового спирта. Реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч при температуре 60 С. Ход реакции контролируют по ТСХ на пластинках , элюент - этанол. По окончании реакции осадок отфильтровывают,фильтрат упаривают до небольшого объема,подщелачивают до рН 9-10 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, получают 4,64 г(86,5 от теоретического) 1-(2-этоксиэтил)-2,5 диметил-4-гидроксииминопиперидинав виде масла светло-желтого цвета с 0,54 (этанол),20 1,4841. По данным ЯМР С 13 - спектров оксимпредставляет собой смесь двух стереоизомерных оксимов с транс- и цис-ориентацией метильных групп при С 2 и С 5. Найдено С 61,76 Н 10,3013,01. 112222. Вычислено, С 61,65 Н 10,3413,07. ИК-спектр см-11657 ОН 3254 -О 938. Спектр ЯМР 13 С (м.д.) транс-изомер 19,77 СН 3(2) 13,45 СН 3(5) 56,23 (С 2) 35,83 (С 3) 31,88. Смесь 2 г (0,009 моль) 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил 4-гидроксииминопиперидина , 2,49 г (0,027 моль) хлористого пропионила и 5 мл пропионового ангидрида оставляют на 24 ч при комнатной температуре. После окончания реакции избыток реагентов упаривают, продукт реакции растирают в этаноле, получают 2,1 г (75 от теоретического) гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-2,5-диметил-4 пропионилоксииминопиперидина в виде кристаллов бежевого цвета с т.пл. 95-96 С. Найдено,С 57,75 Н 9,129,03 С 1 11,52. 142732 1. Вычислено, С 54,80 Н 8,87 9,13 С 1 11,55. ИК-спектр см-11639 Н 2412 сн(алиф) 28822980. Исследование биологической активности. под лабораторным шифром МАВ-119 изучен на местноанестезирующую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями лидокаина, новокаина и тримекаина. Результаты исследования представлены в таблицах 1, 2. Острая токсичность исследована при однократном подкожном введении соединения и эталонных препаратов белым беспородным мышам обоего пола, массой 17-23 г. Результаты опытов по изучению острой токсичности показали, что МАВ 119 оказался менее токсичным, чем препараты сравнения (табл. 1). Таблица 1. Острая токсичность МАВ-119, новокаина,лидокаина и тримекаина при внутрибрюшинном введении мышам Препарат ЛД 50, мг/кг МАВ-119 650,034,8 Новокаин 480,09,8 Лидокаин 248,618,4 Т 378 2 19 4 Инфильтрационная анестезирующая активность изучалась методом Бюльбринг-Уэйда на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см) подкожно вводили в объеме 0,2 мл изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов. Местноанестезирующая активность оценивалась 6-8 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притуплнной инъекционной иглой, сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4, через каждые 5 минут, в течение 30 минут. Определялась глубина анестезии, выраженная в индексах анестезии(среднее из 6 опытов, максимальный индекс - 36),длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Активность соединении сравнивалась с эталонными препаратами - тримекаином, лидокаином и новокаином в соответствующих концентрациях. Результаты исследований обработаны статистически. Все соединения испытывались в 0,5 растворах. По результатам таблицы 2, в указанной концентрации индекс анестезии МАВ-119 был равен 25,11,2, а по общей длительности анестезии превышал препараты сравнения. Таблица 2. Анестезирующая активность МАВ-119 при инфильтрационной анестезии по методу Бюльбринг и Уйэду Соединение,препарат 20531 Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственного препарата. являющийся промежуточным продуктом синтеза соединения по п.1.