Фармацевтическая композиция для назального введения, набор для назального введения фармацевтической композиции, способ назального введения фармацевтической композиции

(51)7 61 38/11, 61 9/08,61 13/00 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАЗАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, НАБОР ДЛЯ НАЗАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБ НАЗАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ(57) Фармацевтическая композиция для разового эффективного и создающего стойкий плазменный уровень назального введения, которая содержит водный раствор, имеющий объем примерно от 5 до 75 мкл и примерно от 0,5 до 2,0 мг/мл десмопрессина ацетата, молярно соответствующего количества десмопрессина или фармацевтически приемлемой соли десмопрессина. Данная композиция применима для лечения мочевых расстройств, таких как несахарный диабет, недержание мочи и ночной энурез. 9405 Данное изобретение относится к назальному введению десмопрессина, десмопрессина ацетата и других фармацевтически приемлемых солей десмопрессина, а также к оптимальным композициям для такого введения. Назальное введение представляет собой привлекательный способ применения для доставки лечебных пептидов. Однако в этой области существуют проблемы, связанные с созданием оптимальных условий для интраназального депонирования пептидных лекарств, которые должны преодолеть барьер назальной слизистой оболочки, проникнуть в большой круг кровообращения и должны быть доставлены в эффективной форме в предназначенные периферические органы-мишени. К тому же, большинство известных пептидов, пригодных для назального введения, дороги, а в настоящее время имеется тенденция к расточительному чрезмерному введению этих дорогих назальных пептидов. Таким образом,имеется необходимость в усовершенствовании назального введения пептидов. Известно, что дозирование с помощью назального насоса объемов менее 50 мкл неприемлемо, так как невозможно гарантировать точность дозировки и возможность эффективной доставки к органаммишеням с другой стороны, больший объем, превышающий 150 мкл, считается неприемлемым в этой области, поскольку известно, что он приводит к захлебыванию (. ,.., .,346,, (1993. Имеется потребность в точной доставке и экономной системе для эффективного назального введения пептидов. В частности, существует потребность в точной и оптимальной системе доставки для эффективного назального введения десмопрессина(далее по тексту также называемого ). Задача данного изобретения заключается в создании фармацевтической композиции десмопрессина, десмопрессина ацетата или других фармацевтически приемлемых солей десмопрессина в виде разовой дозы для назального введения, представляющей собой усовершенствование, обеспечивающее оптимальную, эффективную доставку к периферическим мишеням. Другая задача данного изобретения заключается в создании водного основного раствора десмопрессина, десмопрессина ацетата или соли десмопрессина. Еще одна задача данного изобретения заключается в том, чтобы предложить средство для назального введения водного основного раствора десмопрессина, десмопрессина ацетата или других фармацевтически приемлемых солей десмопрессина для многократного и стойкого дозирования объема от 5 до 75 мкл, более предпочтительно - объема от 10 до 50 мкл, в особенности объема от 20 до 45 мкл. Еще одной задачей данного изобретения является создание способа назального введения удобным образом десмопрессина, десмопрессина ацетата или 2 другой фармацевтически приемлемой соли десмопрессина так, чтобы стойкие эффективные концентрации поступали в плазму пациента. Дополнительной задачей данного изобретения является создание способа изготовления лекарственного средства для лечения мочевых расстройств,выбранных из группы, состоящей из несахарного диабета, недержания мочи, общего энуреза и ночного энуреза. Эти и другие задачи станут очевидны специалистам в этой области после ознакомления с преимуществами данной заявки. Для задач данного описания десмопрессин представляет собой 1-(3-меркаптопропионовая кислота)-8 аргинин-вазопрессин. Термин назальное включает в себя термин интраназальное, что в данном контексте означает доставку лекарств через назальную слизистую оболочку. Данное изобретение включает в себя фармацевтическую композицию в виде разовой дозы для назального введения, которая содержит водный раствор, имеющий объем примерно от 5 до 75 мкл,причем раствор содержит примерно от 0,5 до 2,0 мг/мл соединения, выбранного из десмопрессина, десмопрессина ацетата или фармацевтически приемлемой соли десмопрессина. Раствор может иметь объем примерно от 10 до 50 мкл, примерно от 20 до 45 мкл или примерно 35 мкл. Соединение в растворе составляет примерно от 0,1 до 0,5 мг/мл или примерно от 0,5 до 2,0 мг/мл. Данное изобретение также включает в себя средство для доставки вместе с назальным распылительным насосом или устройством для капельного назального введения для многократного дозирования объема примерно от 5 до 75 мкл водного раствора,содержащего примерно от 0,5 до 2,0 мг/мл десмопрессина, десмопрессина ацетата или фармацевтически приемлемой соли. Раствор в средстве для доставки имеет объем примерно от 10 до 50 мкл примерного от 20 до 45 мкл или примерно 35 мкл. Другим аспектом данного изобретения является способ подачи стойких плазменных уровней назально введенного десмопрессина, десмопрессина ацетата или фармацевтически приемлемой соли десмопрессина, при объеме примерного от 10 до 50 мкл водного раствора, содержащего десмопрессин, десмопрессина ацетат или фармацевтически приемлемую соль десмопрессина в диапазоне примерно от 0,1 до 2,0 мг/мл в растворе. Данный способ является полезным для лечения мочевых расстройств, таких как несахарный диабет, недержание мочи, общий энурез и ночной энурез. На фиг. представлены в графической форме результаты исследования, проведенного в связи с данным изобретением. В соответствии с данным изобретением предложены разовые дозы фармацевтических композиций в форме водных растворов, имеющих объем от 5 до 75 мкл и содержащих от 0,1 до 2,0 мг/мл десмопрес 9405 сина, десмопрессина ацетата или молярно соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Композиции по данному изобретению являются полезными для лечения различных мочевых расстройств, таких как расстройства, ассоциированные с несахарным диабетом, недержанием мочи и энурезом, в частности ночным энурезом. Водный раствор предпочтительно имеет объем от 10 до 75 мкл. Более предпочтителен объем от 15 до 50 мкл и, в особенности, объем от 20 до 45 мкл. Вне зависимости от предпочтительных объемов для водного раствора предпочтительно, чтобы концентрация десмопрессина варьировала от 0,1 до 0,5 мг/мл или от 0,5 до 2,0 мг/мл. В соответствии с данным изобретением предложен герметичный контейнер, предназначенный специально для использования с назальным распылительным насосом, или устройством для капельного назального введения для многократного дозирования объема от 5 до 75 мкл, более предпочтительно объема от 10 до 50 мкл, в особенности объема от 20 до 45 мкл водного основного раствора десмопрессина, десмопрессина ацетата или другой фармацевтически приемлемой соли десмопрессина. Герметичный контейнер дозирует разовые стойкие дозы основного раствора, содержащего от 0,1 до 0,5 мг/мл или от 0,5 до 2,0 мг/мл десмопрессина ацетата или молярно соответствующего количества десмопрессина или другой пригодной фармацевтически приемлемой соли десмопрессина. Распылительный насос или устройство для капельного введения могут быть объединены с контейнером и могут быть свободными. Распылительный насос предпочтительно относится к типу насосов с предварительным сжатием и предназначен для доставки объема в диапазоне от 5 до 75 мкл. Композиция в виде разовой дозы и основной раствор по данному изобретению могут содержать контролирующие осмотическое давление агенты, такие как хлорид натрия консерванты, такие как хлорбутанол или бензалконийхлорид забуферивающий агент, такой как натрий-фосфатный или натрийцитратный буферы, предназначенный для поддержания рН от 4 до 6, а предпочтительно - около 5 а также агенты, усиливающие абсорбцию, такие как соли желчных кислот, монолауриловые эфиры макроголей и производные фузидата. Другие фармацевтически приемлемые растворы и композиции в герметичных контейнерах для использования с распылительным насосом или устройством для капельного назального введения для дозирования разовой дозы фармацевтической композиции десмопрессина, десмопрессина ацетата или других фармацевтически приемлемых солей десмопрессина в молярных диапазонах, эквивалентных описанным здесь, также входят в объем данного изобретения. Также описано изготовление лекарственного средства для лечения мочевых расстройств, выбран ных из группы, состоящей из несахарного диабета,недержания мочи, общего энуреза и ночного энуреза, причем это лекарственное средство включает в себя соединение, выбранное из группы, состоящей из десмопрессина, десмопрессина ацетата и фармацевтически приемлемой соли десмопрессина, и это лекарственное средство включает в себя примерно от 10 до 75 мкл водного раствора, содержащего указанное соединение в диапазоне примерного от 1 до 2,0 мг/мл указанного раствора. Данное изобретение основано на полученных данных о том, что интраназальное введение десмопрессина ацетата в концентрации примерно 1,5 мкг/мл имеет результатом по существу одинаковый концентрационный профиль десмопрессина в плазме, независимо от вводимого количества, в диапазоне от 25 до 100 мкл для взрослых, и является равным образом эффективным при таком диапазоне введения. Эта модель распространяется даже на еще меньшие объемы для взрослых, такие как объем от 10 до 15 мкл, а для детей - на объем менее 10 мкл,такой как объем примерно от 5 до 7 мкл. Доступные в настоящее время на рынке измеряющие распылительные насосы непригодны для воспроизводимого дозирования объемов менее примерно 50 мкл. Это является следствием отсутствия стимула к разработке и продаже подобных насосов. Отношение объем/концентрация/плазменный уровень десмопрессина в соответствии с данным изобретением описано впервые исключительно в данном описании. Нижеследующий пример демонстрирует независимость действия плазменного десмопрессина от введенного объема раствора десмопрессина с определенными концентрациями десмопрессина ацетата. ПРИМЕР Приготовили основной раствор, содержащий 0,3 мг десмопрессина ацетата на мл в дистиллированной воде. Шести здоровым добровольцам мужского пола вводили различные дозы этого основного раствора. Введение производили в виде назального аэрозоля с помощью измеренных распылительных насосов, снабженных распылительными насадками. В каждую ноздрю каждого добровольца вводили следующие дозы 75 мкг в 25 мкл, 150 мкг в 50 мкл,210 мкг в 70 мкл и 300 мкг в 100 мкл. Объединенные результаты суммированы на приведенном на фиг. графике. В то время как в плазменном профиле десмопрессина имелись индивидуальные отклонения, плазменный профиль, соответствующий объемам введенных доз, был по существу одинаковым для всех обследованных лиц. Фиг. показывает, что, в пределах исследованного диапазона доз, действие плазменного уровня не зависит от введенного объема раствора десмопрессина с определенной концентрацией десмопрессина ацетата (1,5 мкг/мкл). Это отношение сохраняется также для более широкого диапазона концентраций,такого как от 0,1 мкг/мкл до 2 мкг/мкл, а также для 9405 десмопрессина и его фармацевтически приемлемых солей помимо ацетата. Исходя из данного описания, могут оказаться приемлемыми различные изменения и модификации данного изобретения. Эти изменения и дополнения должны рассматриваться как входящие в объем данного изобретения, как определено нижеследующей формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для назального введения, включающая в себя водный раствор, содержащий соединение, выбранное из группы, состоящей из десмопрессина, десмопрессина ацетата и фармацевтически приемлемой соли десмопрессина,отличающаяся тем, что указанная композиция представляет собой композицию в виде разовой дозы, имеющей объем водного раствора от 5 до 75 мкл и содержащей от 0,5 до 2,0 мг/мл указанного соединения. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный раствор имеет объем от 10 до 50 мкл. 3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный раствор имеет объем от 20 до 45 мкл. 4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный раствор имеет объем примерно 35 мкл. 5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она предназначена для лечения мочевых расстройств, выбранных из группы, состоящей из несахарного диабета, недержания мочи,общего энуреза и ночного энуреза. 6. Набор для назального введения фармацевтической композиции, включающий в себя контейнер с водным раствором, содержащим соединение, выбранное из десмопрессина, десмопрессина ацетата и фармацевтической соли десмопрессина, и назальный распылительный насос или устройство для капельного назального введения, отличающийся тем, что указанный контейнер выполнен с возможностью многократного дозирования объема от 5 до 75 мкл указанного водного раствора, содержащего от 0,5 до 2,0 мг/мл указанного соединения. 7. Набор по п. 6, отличающийся тем, что указанный раствор имеет объем от 10 до 50 мкл. 8. Набор по п. 6, отличающийся тем, что указанный раствор имеет объем от 20 до 45 мкл. 9. Набор по п. 6, отличающийся тем, что указанный раствор имеет объем примерно 35 мкл. 10. Способ назального введения фармацевтической композиции, включающей в себя водный раствор, содержащий соединение, выбранное из группы, состоящей из десмопрессина, десмопрессина ацетата и фармацевтически приемлемой соли десмопрессина, отличающийся тем, что указанный водный раствор с содержанием указанного соединения в диапазоне от 0,5 до 2,0 мг/мл вводят в дозе от 10 до 75 мкл. 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что введение осуществляют в дозе от 10 до 50 мкл. 12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что введение осуществляют в дозе от 20 до 45 мкл. 13. Способ по п. 10 для лечения мочевых расстройств, выбранных из группы, состоящей из несахарного диабета, недержания мочи, общего энуреза и ночного энуреза.