Фармацевтическая композиция, способ ее получения и способ лечения с использованием данной композиции

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соединение, обладающее избирательной агонистической активностью в отношении 5 НТ 1-подобных рецепторов, в частности, к композиции для ректального введения.5 -НТ 1 -подобные рецепторы находятся,например, в подкожной вене ноги собаки и агонисты, обладающие сродством к 5-НТ 1 подобному рецептору, которыми занимается настоящее изобретение, сокращают подкожную вену ноги собаки. Поэтому такие соединения могут быть идентифицированы по их сжимающему действию на изолированную полоску подкожной вены ноги собаки, как описано, например, у Аррег 1 еу е а 1., Вг. 1. Р 11 агшасо 1, 68, 215-224 (1980). Было найдено,что композиции, которые являются селективными агонистами 5-НТ 1-подобных рецепторов, избирательно сжимают также каротидное артериальное ложе анестезируемой собаки.В данной области было описано множество композиций, которые избирательно сокращают полоску изолированной подкожной вены ноги собаки и которые сжимают каротидное артериальное ложе анестезируемой собаки. Они включают производные индола, такие как описанные в Вг 1 г 111 Рагеш Бресййсайопз Меде 2082175, 2081717,2083463, 2124210, 2150932,2162522,2168347, 2168973, 2185020, 2186874,2191488, 2208646, опубликованных в Еигореап Ратеш Брестйсайопз МЫ 147107,237678, 242939, 244085, 225726, 254433,303506, 313397, 354777, 382570,464558,506363, 506369, 50238,451022,451008,478954,438230,494774, 497512,501568 И опубликованных в 1 шешаг 1 от 1 а 1 ратепт арр 11 сат 1 оп Меде 7092/11013, 77092/11014,7092/06973, 7093/00086, 7092/13856,7093/00094, 7091/18897 и 7093/00333. Композиции, раскрытые в описаниях (далее соединения А), полезны при лечении мигрени и гистаминовой головной боли.Пероральный прием является в большинстве случаев предпочтительным путем приема фармацевтических препаратов, поскольку этот путь очень удобен и приемлемДЛЯ пациентов. К СОЖЗЛСНИЮ, ПВРОрЗЛЬНЫЙ ПрИСМ КОМПОЗИЦИЙ МОЖСТ бЫТЬ связан С ОП ределенными неблагоприятными явлениями,в частности, при лечении в таких состояниях, как мигрень, которая может сопровождаться тошнотой и/или рвотой. Кроме того,мигрень сопровождается задержкой опорожнения желудка, что может привести к задержке и к ослаблению всасывания лекарственного препарата при пероральном приеме. Желательно, особенно при лечении острых состояний, таких как мигрень, чтобы фармацевтические композиции обладали бь 1 стрым и стойким начальным эффектом в сочетании с длительной активностью и хорошей биологической доступностью. Быстрая всасываемость может быть достигнута парентеральной инъекцией, но это не приемлемо для некоторых пациентов, особенно, если лекарственное средство должно приниматься без прямого наблюдения врача, т.е. при самолечении.Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для ректального введения, которая содержит соединение, действующее как агонист 5-НТ 1-подобного рецептора в форме его свободного основания или физиологически приемлемого его сольвата как активного компонента,вместе с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей.В предпочтительном варианте изобретения мы предусматриваем фармацевтическую композицию для ректального приема,которая содержит одно или более соединение А в форме свободного основания или фармацевтически приемлемого его сольвата как активного компонента.Композиции, согласно изобретению,предпочтительно имеют форму принятую для использования в медицине, в частности,в человеческой медицине.В частности, предпочтительными соединениями для использования в композициях настоящего изобретения являются 3-2(диметиламино)этил-Н-метил -1 Н-индол 5-метансульфонамид и Ы-метил-3-( 1 -метил 4-пипери-динил)-1 Н-индол-5-этансульфонамид, особенно 3-2-(диметиламино)этилМ-метил-1 Н-индол-5-метансульфонамид.3-2-(диметиламино)этил-11-метил 1 Н-индол-5-метансульфонамид, который может быть представлен формулой (1)И его физиологически приемлемые соли и сольвать 1 описаны в патенте СВ 2162522 (С 07 В 209/14, А 61 К 31/40, 1986). Соединение по формуле (1) описано как полезное при лечении и/или для предупреждения боли, обусловленной расширением краниальной (черепной) сосудистой сети, в частности, мигрени.Многочисленные клинические исследования показали эффективность соединения формулы (1) для страдающих мигренью. До настоящего времени лекарственное средство всегда вводилось в форме соли, например, его соли янтарной кислоты (1 1), либо пероральным введением, либо закапыванием в нос,либо парентеральной инъекцией.Альтернативные пути введения соединения формулы (1) предложены в патенте СВ 2162522, включая ректальное введение. Патент СЭВ 2162522 особенно описывает ряд фармацевтических составов, содержащих сукцинат 3-2-(диметиламино)этил -11-метил 1 Н-индол-5-метансульфонамида (1 1) как активного компонента, включая суппозиторный состав для ректального введения.Настоящее изобретение предусматривает особенно благоприятный фармацевтический состав, в частности, не раскрытый в патенте СВ 2162522, который подходит для ректального введения соединения формулыТаким образом, предусмотрена, в частности, для предпочтительного аспекта изобретения, фармацевтическая композиция для ректального введения, которая содержит 32-(диметиламино)этил -1 Т-метил- 1 Н-индол 5-метансульфонамид или фармацевтически приемлемый его сольват в качестве активного компонента, вместе с одним или более фармацевтически приемлемых носителейили наполнителей. В отличие от предыдущих композицийв этой области, композиции согласно изобретению содержат активный компонент в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемого его сольвата. Потребители нашли, что применение свободного основания предпочтительнее, чем применение соли янтарной кислоты соединения формулы (1) и является на удивление благоприятным, когда активный компонент вводится ректально.При лечении острых состояний, таких как мигрень, желательно, чтобы фармацевтические композиции обладали хорошей биологической доступностью и быстрым началом действия. Было определено, что суппозиторные лекарственные средства, согласно настоящему изобретению, обладают превосходными фармакокинетическими параметрами. При сравнении с суппозиторными составами, содержащими соль 3-2-(диметиламино) этил-1 Т-метил-1 Н-индол-5-метансульфонамида (сукцинат 11 соль), составы согласно настоящему изобретению дают в результате поразительно быстрое и полное впитывание активного компонента.Композиции, согласно изобретению,могут быть в форме удерживающих клизм или твердо-дозированных форм, таких как суппозитории или мягкие желатиновые капсулы. Предпочтительно, композиции для ректального введения готовятся в виде твердых,унифицированных, дозированных форм подходящего очертания, например, конических,цилиндрических или торпедообразных. Твердые дозированные формы могут либо расплавляться при температуре тела, либо растворяться, либо диспергироваться в слизистых выделениях полости.Общепринятые носители, которые могут быть применены в композициях, согласно изобретению, включают масло какао,твердые жиры, глицерино-желатиновые основания, макроголы (полиэтиленгликоли) и их смеси. Предпочтительные композиции включают основания твердых жиров, такие как этерифицированные, гидрогенизированнь 1 е или фракционированные растительные масла и синтетические смеси триглицерида, 5271выпускаемые под названием ас 1 ер 50110115Предпочтительными основаниями являются твердые жирь 1, содержащие смесь моно-, ди- и триглицеридов насыщенных С 9-С 18-жирных кислот.Предпочтительно, основание имеет высокое гидроксильное число (ПЗР С 11 еш 1 са 1 Тезт), например, гидроксильное число более 10, предпочтительно более 15, особенно в пределах от 20 до 100, например, от 40 до 50.Твердо-дозированные формы, такие как суппозитории, могут быть приготовлены обычным способом, например, путем тщательного перемешивания активного компонента с носителем, предпочтительно, расплавленным носителем. Предпочтительно,чтобы активный компонент был предварительно тонко измельчен (микронизирован) перед введением в расплавленное основание, например так, чтобы, по крайней мере,90 активного компонента (число частиц замеряется с использованием лазера Ма 1 уеш для измерения частиц) было в виде частиц с размером 10 микрон или меньше, предпочтительно, диаметром 5 микрон или меньше,например, около 2 микрон. Тогда расплавленную композицию можно будет разлить в соответствующие формы, например, формы из поливинилхлорида, полиэтилена или алюминия. В виде варианта, суппозитории могут быть покрыты перед упаковкой, например, цетиловь 1 м спиртом, макроголом, или поливиниловым спиртом или полисорбентами для повышения времени распада, или для смазывания, либо для снижения слипания при хранении.Предпочтительно, общий вес твердодозированной формы равен около 1 или 2 грамм и активный компонент может составлять 0,1 - 20 веса композиции, предпочтительно 0,5 - 10 от веса композиции.Количество активного компонента, например, 3-2-(диметиламино)этил 11-метил 1 Н-индол-5-метансульфонамида, использованного в композициях изобретения, будет предпочтительно, в пределах около 1 мг до около 200 мг, наиболее предпочтительно, около 5 мг до около 100 мг, особенно, от 5 до 30Дальнейший аспект изобретения предусматривает способ лечения млекопитающего, включая человека, страдающего от головной боли или восприимчивого к состояниям, связанным с головной болью, такими как мигрень, хроническая пароксизмальная гемикрания, головной болью, связанной с сосудистыми расстройствами, головной болью, связанной с веществами или их абстиненцией (например, синдром отмены лекарств), головной болью с напряжением и, в частности, мигренью в этом способе ректально вводят фармацевтическую композицию, содержащую соединение, которое действует как агонист 5-НТ 1-подобного рецептора, например, 3-2-(диметиламино)этилМ-метил-1 Н-индол-5-метансульфонамид или фармацевтически приемлемый его сольват в качестве активного компонента, а также один или более фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Следует уточнить, что рекомендация лечения предполагает включение и профилактики, как и смягчение установленных симптомов.Следует уточнить, что количество соединений, действующих как агонисты 5-НТ 1 подобных рецепторов, используемых в композициях изобретения, будет зависеть, в частности, от применяемых соединений. Кроме того, точная терапевтическая доза активного компонента будет зависеть от возраста И состояния пациента и природы состояния, подлежащего лечению, И будет зависеть, в последней инстанции, от усмотрения лечащего врача.Тем не менее, в общем случае, эффективные дозы для лечения состояний, связанных с головной болью, например, острой мигренью, будут находиться в пределах от 1 до 500 мг, предпочтительно, от 2 до 200 м 1 наиболее предпочтительно, от 5 до 100 мг,например, 10 или 25 мг активного компонента на унифицированную дозу, которая может быть введена в одной или разделенной дозах, например, от 1 до 4 раз в день.Изобретение иллюстрировано далее следующими примерами, не ограничивающими его.Суппозиторий для ректального введенияАс 1 ер 50116115 Р 11.Еиг. (Продаваемый под торговой маркой 771 гер 5 о 1 732) гидроксильное число 30-40Суспензия активного компонента в расплавленном основании была приготовлена и заполнена обычным способом в 2-граммовь 1 е формы суппозиториев, Примеры 2 - 5.Суппозитории, содержащие 6, 12, 50 или 100 мг 3-2-(диметиламино)этил-11-метил-1 Н-индол-5-метансульфонамида (микронизированное свободное основание), были приготовлены как описано в случае суппозиториев Примера 1.Суппозитории, содержащие 1, 2.5, 5, 10 или 25 мг Ы-метил-3-(1-метил-4-пиперидинил) -1 Н-индол-5-этансульфонамида (микронизированное свободное основание),были приготовлены как описано в случае суппозиториев Примера 1. Фармакокинетическое исследование ректальный прием суматриптана.В исследовании принимали участие Шестнадцать здоровых мужчин-добровольцев в возрасте 18-23 лет весом 57-82 кг Каждь 1 й доброволец получал глицериновый суппозиторий (4 г) накануне назначения ДОЗЫ,чтобы очистить кишечник. Испытание было дважды слепое, случайное, перекрестное, в котором восемь добровольцев принимали один из восьми различных суппозиториев,содержащих 25, 50, 100 и 200 мг тонко измельченного основания суматриптана или 25, 50, 100 и 200 мг тонко измельченного сукцината суматриптана. Предусматривался, по крайней мере, 3-х дневнь 1 Й период вь 1 мь 1 ва Уни и и ованный состцния между приемом каждой дозы. Пробы крови были взяты до приема вещества, а затем через 0.08, 0.17, 0.25, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 1.25,1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после приема вещества. Концентрация суматриптана в плазме определялась методом вь 1 сокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) с электрохимическим определением.(Сшах) и время, необходимое для достижения максимальной концентрации (Тшх) были определены непосредственно на основании данных. Площадь под кривой зависимости концентрация плазмы-время от нуля до бесконечности (АПС) вычисляли, используя логарифмиче скую формулу трапеций. Результаты представлены на фиг.1 и обобщены в табл. 1.Данные свидетельствуют о том, что композиции суппозиториев, содержащие сукцинат суматриптана или свободное основание суматриптана, проявили быстрое начало (Тшах приблизительно 1 час при дозировке 25 мг и 50 мг) и показали хорошую линейность поглощения (АПС ) от 25 мг до 200 мг Однако наблюдалось исключительно важное (Р 0.0001) различие между значениями Сшах и АПС двух составов. В общем, композиции сппозиториев, содержащих суматриптан в форме его свободного основания,имеют АПС , которое на 57 выше, чем АПС , соответствующее композициям с сукцинатом суматриптана.