Способ получения 5-пиперидино-7-[N-(н-пентил)-N-(бета-оксиэтил)-амино]-S-триазоло(1,5-а)пиримидина

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности полу 2(,5 а)пмримидина, обладающего сосудорасширяющим, ннотропнын и антиаритммческнм действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретена - создание нового более акгнйного соединения указанного классе. Его синтез ведут реакией 5,7 г диипор-трнааоп (1,5 а)пиринШдИд с нпентилэтаноламином при 10-15 Сс последующим добавлением пиперидина при 4045090 с проведением процессав среде низшего спирта этанола и выдепенмем целевого продукта с 802 иын выиодом и т. пл. 117-11890. Новое вещество по сравнению с гранидилом оказывает большее торможениеагрегации тромбоцитов н лучшее вли яние на СИЛУ СОКРЗЩЕННЯ СЕРДЦЕ ПРИ токсичности Ьвддт 230 н/г против 150 мг/кг. 6 табл.Изобретение относится к способу получения нового производного триазолопириммдина, конкретно к способу получения 5 пнперндннот 7 тНт(н пентил)-Н-(дтокснэтнп)танмноБЧ . трназопо(15-а)пириммдина обладаю щего сосудорасширяюшм, инотропиьш,антиаритммческии действием.Цепь изобретения - получение нового производного триазолопиринмдина обладающего большей активностью, чем структйрнй аналог подобного цейстт вил трапидип.П р н н е р 1. 18,9 г 5,7-дихлорЗ-триазоп(15 а)пнриммдина раство ряют или сгспеидирушт в 50 мл этанопа и прн.28283 К медленно (при лен ремешивани) снеивают с растворомэтанола. После окончания добавления смесь выдерживают в течение 1 чпри 1 О 15 С и затеи добавляют н образующейся суспензии при 2 Оч 25 С раствор 17,0.г пиперидина н 20 мл этанола. Смесь выдерживают 5 теченне 3 чпрн.до-50 с упарнвают,растворяют в 100 мп нетиленхпорида трижды промывают водой-порциями по 75 нп и отделяют воду. Нетиленхлорид отгоняют, а остаток подвергают крин3 сталлнэацин. После перекристаллиза ции из бензина получают 26,5 г 5-пипередиио-7-1 Н-(н-пентил)П-(Р-оксиэтил)-амина-5-триазол(15 еа 7 пнрими дина - соединение В (802 от теорети ческого выпада) с т. пл. 117-118 С.СЛВДУИЩКЕ ПРИМЕРЫ ШШЮС ТРНРУЮТсоединена. П р и м е р 2. Агрегация кровяным пластинок человека арахидоновой кислотой (АА) или Ц 46 б 19.9 объемов крови доноров, которые в течение 10 последних дней не принимали никаких медикаментов, обра.батывались 1 объемом 3,81-кого рист вора тринатрийцмтрата и подвергались центрифугированию при 200 3 при комнатной температуре в течение 10 ин. Обогащенная пластинками плазма(0 ПП) отоиралась пипеткой, покрытой силиконом, и в течение эксперимента (максимум в течение 3 ч) хранилась при комнатной температуре.растворителей из этанола и клороформав измерительные кюветы н смесь органмческого растворителя впиваласьв токе-азота. После добавления 0,3 мм 0 ппя 0,1 мл физиологического Насраствра и предварительного выдернваия в течение-2 мн при 37 С производилось разъединение агрегатов- посредством арахидоната натрия (0,д 0,7 ммоль/л) или посредством ТХАд.агониста В-46619 (0,2-0,8 ммолъКл). 3 Нзмерепие кода агрегации произво дилось в соответствии с методом Борна(Вогп 9.У.К. П Сговв, НЕ 1 Рпузо 1, 1963, 168, 178).получены необходимые для 50-ного торможении агрегации концентрации исследуемого соединении в непосредСТВВННОМ сравнении С ТРВПИДНЛОМ.В табл. 1 показановоздействие на агрегацию тромбоцитов ОПП челотрапилилом (Р 1 Сд- равно отрицательному логарифму средней молярной концентраци торможения).Как показывают результаты табл,1,производные обладают значительно более сильным антиагрегативнын действием по сравнению с-трапидилом. П р и м е р 3.ТорможениеагрегацииОбогащенная пластинками плазма получена из цитратиой крови кроликов н крыс посредством центрифугирования при 200 3 при комнатной температуре. и в течение эксперимента хранилась в полимерным шприцах при комнатной температуре. При исследованиях на кроликах к 0,4 мл ОПШ добавлялось к гомологичной плазме проверяемое вещество в 0,92-ном растворе ЫаС 1(50 мкл) и через 3 мн предварительной выдержки при 37 Свызывалась агрегацшя посредством арахидоновокисло го натрия (75-210 ммоль/л).Пластинки крыс подвергались сепарированию и суспендировались в буференикаелиса (рН 7 д)5 и дефибринированной гомологичной плазме (11). К 1,2 мл этой суспензии пластинок добавлялись 10 мкл раствора препарата в этаноле и через 2 мин предварительной выдержки при 37 С начиналась агрегация путем добавлении арахидоновой-кислоты (2 моль 1 конечную концент рацию В кюветке) Измерение агрегации производилось нефелометрически по методу Борна (Боги 9.УК.ПСтовз и 1.. РЪуа 1 о 1, 1963, 168, па),Втабл. 2 показано торможение агрегации тромбоцитов, вызываемое арахидоновой кислотой, на кроликах и крысак 1 п у 1 го,. Сравнение средник ноляриьш тормозящих концентраций (табл. 2) показывает также в этих экспериментах существенно болеесипьно выраженное ПРОТНОЗГРВГЕЦОННОЕ дгйствие.иового соединения по сравнению с трапиднлом П р и м е р 4. Воздействие на агрегацию тромбоцтов 1 п рйур. Ннтравеноаная аппликаця арахидоновой киспоты у кроликов вызывает агрегацию тромбоцитов, в особенности в сосудах легких, симптомы удупья и. летальный эффект. Уже в низких бесснмптомио протекающих концентрациях арахидоновой кислоты агрегационное действие на основании (гапа 1 епеп) непосредственно после инъекции доказуемого количества свободно циркулиРУЮЩХ тромбоцитов в периферийной крови-может быть установлено количественным путем идокааанаэффективность вводных до этого лекарственньщ препаратов. Унеиаркотизированныккроликов обоего попа после отборапробы из ушной вены определялось ко ЛНЧЕСТВО КРОВЯНЫЕ ПЛЗСТИЦ ПОСРВДСТвон фазовоконтрастного микроскопа,Затем вводился аракидоновонислый натрий в дозе 0,1 мг/кг 1.ч.3 и количество тромбоцитов после этого определялось снова через 172, 1, 2, 3, 5 и 10 ми. В качестве количественного критерия для вызьшаемой арахидоновой кислотой тромооцитопении испольэовалась.ппощадь, ограниченная процентньн снижением количества пластинок, н ее значение для животных контрольной группы принималось за 1002. для проверки 1 п ойчо эффективности проверяеми препаратов последе ние после определения индивидуальнойАА-реанци невозбуднмости в внде суспензии в сверкбыстронаоухающеи целлюпозе вводились посредством мягкого зондд ре ога 1 и описанным порядком степень-тромбоцтопенни сноваопределялась ПОСЛЕ штнъекции ЗРЕХИДОновой кислоты через 21 , 2, 4, 6 и 211 ч после введсннянпрепарата.Бтебл. 3 покаэано,воздействне на агрегацю инъецнрованием арахидоновой кислоты у кроликов йп чсчоф.Резулвтатытабл. 3 показывают в сравнении с трапидипом превоснодя щшю Эффективность потормолению агрегаци нового соединения и одновременно доказывают также его эффективность п тте.П р и ме р 5. Образование тхнд и ее воздействие на пластинки кропит нов после вызывания агрегации исследовалось с помощью арахидоновой нн- слоты.Полрчение ОШП и вызывание агретаци проводилосьв условиях примера 2, Через 90 с после введения АА равные части содержимого кюветок использовались для биологического определения содержанивТХАд. Определение содержания тромооксана Ад пронзводич посв на спирально вырезанной полоске сосуда А. Невепег 1 св кролика посредством стпеоФУзноннои техники. В качестве суперфузионной жидкости испепьзовался раствор тирада, который для повыеннв селективности В 1 оскегвиъясапаеп веществ содержал провраподол (5 мт/мл), пентопамин (1 мкг/ми),атропин (0,25 мкг/мл). Чувствительность попоски.сосудв определялась посредством ЕНА(911-эпоксиметанот 15-Етидроксн-проста-5,13 динновая кислота Пдд 0 б 9) в диапазоне доз 125 кг, а-сокращении регистрировалисьиндуктивного преобразователя. По сравнению с-трапидилом новое проивч водное отличается более интенсивньм торможением боксов тромбов.В табл. 6 показано образование ТХА 1 в стимулированньш арахидоновой кислотой нровяньщ пластинках кролика при воздействии нового соединения.Влияние силы сокращения сердца исследовалось на изолированном предсордииморской свинки (КесЬ 1 е). Спонтанно действуюше сердечные препараты суспендировались в 25 миллилитровык ванночках для органов спротекающпм через тнродныи раствор 01, а сокращения измерялись посредством механихозлектричесних преобразователей полуизометрически.Новое соединение отличалось положительной изотропной оффективностью на изолированном препарате предсердин морской свинки.Необходимые для 50-ного усиления силы сокращения дозы в виде отрицат тельного логарифма соответствующих моиярнн ноипентрацй показаны в табл. 5 Н подтверждают превосходящую по сравнению с трапидилом эффективность.Острая токсичность нового соединения проверялась на самцан НМЕ 1 мышей после интраперитоналъньй или интравеновнынприменений. Соединения суспендиронались в быстро набухающей целлюлозе (1 р.) или растворялись в инной кислоте (1.т.) и вводились. Определение ЬПд,производилось по спо собу 21 сЬЕ 1 е 1 оьи Н 11 сокоп.В табл. 6 показана острая ток снчность на мшах но, Ф о р м у л а и э о б р е т е н и яСпособ полрчення 5 пнперидино-77 ЕМ-(нпентнл)Н(р 4 оксизтнл)амино 5 триазоло(1,5 та)пнРнммдина о т л ич а Ъ щ н я с я тем, что, 5,7-дихлор-5 чтриаеоп(15 ча)пиримдин подвер гют взаимодействию с н 4 пентилэтаио папином при ТО-15 са затем с пиперидином при д 0 д 50 С причем весь проч цесс проводят в низшем спирте, предпочтительно в этаноле, с последующим выделением целевого продукта известт ним способомСоединенн РС д, Кролики Крысы Тоапндил П 1,05 249 м В 4 9 7 3 , 75Соединение доза, Торможение вызываемгкг ной АА-тфомбоцнтопеи пни, 1, через, чангин-оп- оиь пицц Соединение доза,таблице о Соединение -Усиление сокращений на с изолированном препарате предсерштя (рЕйдд)Ответственный за выпуск Э.3.ФаИз 0 ва