Композиция, обладающая местноанестезирующей активностью (варианты)

(51) 07 211/44 (2006.01) 07 211/48 (2006.01) 61 31/10 (2006.01) 61 31/445 (2006.01) 61 23/02 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к новой композиции КазкаинДМСО (11) и Казкаин-основаниеДМСО (11), обладающей местноанестезирующей активностью. Задача изобретения состоит в расширении ассортимента местноанетезирующих лекарственных средств. Технический результат изобретения снижение токсичности и увеличение продолжительности инфильтрационной анестезии.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Иманбеков Клыш Ю Валентина Константиновна Усманов Султан Пичхадзе Гурам Михайлович Насырова Светлана Рысбековна Имашова Шырын Отановна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к композиции гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4 этинил-4-бензоилоксипиперидина(казкаин-основание) с ДМСО соотношении 11 Казкаин-основание ДМСО (11), обладающей местноанестезирующей активностью. Наиболее близким известным структурным аналогом описываемой композиции является казкаин (гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидина (Патент РК 3137, кл. МКИ 5 С 07 211/48, А 61 К 31/445, опубл. 1996. Б.И. 1). Из используемых в настоящее время в качестве местноанестезирующих средств наиболее близким по применению к заявляемому средству является лидокаин /Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1988, часть 1, с.329-330/. Недостатком применяемого препарата является его высокая токсичность и небольшая продолжительность инфильтрационной анестезии. Задача изобретения состоит в расширении ассортимента местноанестезирующих лекарственных средств. Технический результат изобретения - снижение токсичности и увеличение продолжительности инфильтрационной анестезии. Технический результат достигается композицией Казкаин ДМСО (11) и композицией КазкаиноснованиеДМСО(11),обладающей местноанестезирующей активностью. Для получения композиции казкаин и казкаиноснование берутся в эквимолярном соотношении с ДМСО. Полученная композиция КазкаинДМСО(11) представляет собой аморфное вещество с т.пл. 54-58 С, композиция Казкаин-основаниеДМСО(0,01 моль) ДМСО перемешивают в течение 2 ч до образования однородной массы. При этом образуется композиция КазкаинДМСО (11),представляющее собой аморфное вещество, т.пл. 5458 С. Найдено,С 61,20 Н 7,007,00 С 1 7,41. 24344. Вычислено,С 61,59 Н 7,326,85 С 1 7,57. ИКС, см-1 1722 (СО сл.эфирн.), 3302 (С-Н),2125(СС). Пример 2. Композиция Казкаин-основаниеДМСО (11). Смесь 3,53 г (0,01 моль) казкаина-основания с 0,78 г (0,01 моль) ДМСО перемешивают в течение 2,5 ч до образования однородной массы. При этом образуется композиция Казкаин-основаниеДМСО(11), представляющее собой прозрачную жидкость. Найдено,С 67,00 Н 7,507,34. 24334. Вычислено,С 66,79 Н 7,717,43. ИКС, см-1 ИКС, см-1 1722 (СО сл.эфирн.), 3302(11) изучены на местноанестезирующую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями казкаина и лидокаина. Результаты исследования представлены в таблицах 1,2. Острая токсичность определялась при однократном подкожном введении соединений и эталонных препаратов мышам. В эксперимент брали белых беспородных мышей массой 17,0-22,0 г. Фиксировался характер внешних симптомов отравления, скорость их наступления, выраженность скорости регрессии и смертность. За животными не погибшими в первые 24 часа, устанавливалось наблюдение до полного восстановления поведения и аппетита. Степень токсичности соединений и эталонных препаратов определяли по показателю(ЛД 50). Расчет ЛД 50 производили путем математической обработки полученных результатов по методу Кербера. В таблице 1 приведена токсическая доза КазкаинДМСО (11) и Казкаин-основаниеДМСО Таблица 1 Острая токсичность композиций Казкаин ДМСО и Казкаин-основание ДМСО и препаратов сравнения для белых мышей Шифр соединения, название препарата Казкаин-основание ДМСО (11) КазкаинДМСО (11) Лидокаин Казкаин Примечание различия по отношению к эталонным препаратам статистически достоверны (10,01 2 и 3 0,005) Как видно из таблицы 1, исследуемые композиции оказались малотоксичными по сравнению с эталонными препаратами. Композиция КазкаинДМСО (11) менее токсична казкаина, а лидокаина - в 2,5 раза. Для оценки местноанестезирующей активности композиций и эталонных препаратов использован 2 метод Бюльбринг-Уэйда. Исследования проводились на морских свинках-самцах массой 200-250 г внутрикожным введением в объеме 0,2 мл изотонических растворов изучаемых композиций и эталонных препаратов. Определялась глубина инфильтрационной анестезии, выраженная в индексах анестезии (максимальный индекс - 36),длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Результаты исследований обработаны статистически и представлены в табл.2. Композиции и эталонные препараты испытывались в 0,25 и 0,5 растворах, каждая концентрация - на 6 животных. Таблица 2 Местноанестезирующая активность соединений при инфильтрационной анестезии по методу Бюлбринг -Уэйда Концентрация растворов Казкаин ДМСО (11) Казкаиноснование ДМСО (11) Лидокаин Казкаин При сопоставлении активности в 0,5 концентрации у КазкаинДМСО (11) и КазкаиноснованиеДМСО(11) отмечен довольно выраженный эффект. В указанной концентрации индекс анестезии композиции Казкаин-основание ДМСО (11) равен 35,00,03. По длительности полной анестезии Казкаин-основаниеДМСО (11) примерно равен лидокаину и казкаину. По общей продолжительности действия примерно на 12 мин действовал длительнее лидокаина, но уступал казкаину КазкаинДМСО (11) в 0,5 концентраций оказывал довольно выраженный эффект. Индекс анестезии исследуемого вещества превышал соответствующий показатель всех других объектов,по длительности полной анестезии превосходил лидокаин в 3,2 и казкаин - в 3,1 раза. По общей продолжительности действия он был активнее лидокаина - в 2,3 и казкаина - в 1,4 раза. 0,25 Раствор Казкаин-основаниеДМСО (11) по глубине действия, продолжительности полной и общей анестезии примерно соответствовал аналогичному раствору казкаина, по всем показателям полной анестезии значительно превосходил исследуемые показатели лидокаина. По общей продолжительности анестезии он действовал примерно в 1,1 раза длительнее казкаина и в 1,5 раза лидокаина. КазкаинДМСО (11) в 0,25 концентрации вызывал глубокую и продолжительную анестезию и превосходил по глубине анестезии лидокаин в 1,6 раза,казкаин в 1,1 раза. По общей продолжительности действия он был эффективнее лидокаина в 1,9 раза и казкаина в 1,4 раза. 0,25 Раствор КазкаинДМСО (11) вызывал полную анестезию длительностью 38,2 мин, лидокаин - 14,2 мин и казкаин 24,1 мин. Описанные композиции получают на основе доступного сырья, и они перспективны с точки зрения создания на их основе лекарственного препарата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция, обладающая местноанестезирующей активностью, включающая казкаин,отличающаяся тем,что содержит диметилсульфоксид (ДМСО). 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит казкаин с диметилсульфоксидом в соотношении 11. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит казкаина-основание с диметилсульфоксидом в соотношении 11.