Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-циклопропанкарбонил-оксипиперидина, обладающий местноанестезирующей активностью

(51) 61 31/452 (2011.01) 61 23/02 (2011.01) 07 211/08 (2011.01) 07 211/44 (2011.01) 07 211/92 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к гидрохлориду 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина,вызывающему инфильтрационыую и проводниковую анестезию. Задача изобретения заключается в расширении ассортимента местноанестезирующих средств. Технический результат - снижение токсичности, отсутствие местнораздражающего действия,увеличение продолжительности общей анальгезии и полной инфильтрационной и проводниковой анестезии.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Ахметова Гульмира Сериковна Обазова Самал Толепбергеновна Пичхадзе Гурам Михайлович Насырова Светлана Рысбековна Имашова Шырын Отановна Амиркулова Маржан Куляшовна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к гидрохлориду 1 -(2- этоксиэтил)-4-этинил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина, формулы Наиболее близкими известными структурными аналогами описываемого соединенияявляется гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидина (казкаин) формулы(Патент РК 3137. МКИ 5 С 07 211/48, А 61 31/445. Бюл. 1 от 15.03.96.) Из используемых в настоящее время в качестве местноанестезирующих средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется лидокаин гидрохлорид(Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1988, часть 1, с. 329-330/,новокаин - гидрохлорид пара-аминобензойной кислоты -диэтил-аминоэтилового эфира (там же, с. 326-328), тримекаин - гидрохлорид -диэтиламино 2,4,6-триме-тилацетанилида (там же, с. 330-331). Недостатком применяемых препаратов является их низкая активность и токсичность. Задачей изобретения является синтез нового соединения - гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил 4-циклопропанкарбонилоксипиперидина,обладающего местноанестезирующей активностью. Технический результат изобретения - уменьшение токсичности и увеличение активности. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой обладающим фармакологической активностью. Фармакологическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве местноанестезирующего средства. Синтез соединенияосуществляют по следующей схеме избытком циклопропанкарбонилхлорида при комнатной температуре приводит к образованию гидрохлорида 1(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина. Гидрохлорид заявляемого соединения представляет собой белый кристаллический порошок с т.пл. 161-162 С (изопропанол), растворимый в воде,этаноле, ацетоне. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными элементного анализа, тонкослойной хроматографии и ИК спектроскопии. Пример 1 гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина . 2 г (0,0101 моль) 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 гидроксипиперидинарастворяют в 1,83 мл (0,0202 моль) циклопропанкарбонилхлорида. При этом наблюдается разогревание реакционной смеси. Смесь выдерживают 24 ч при комнатной температуре. Затем промывают диэтиловым эфиром,остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2,90 г (95 от теоретического) гидрохлорида 1-(2 этоксиэтил)-4-этинил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина с т.пл. 161162 С, 0,77 (А 23, элюент - диэтиловый эфирпетролейный эфир - 41). Найдено, С 60,04 Н 7,66 С 11,31. 19263. Вычислено,С 59,69 Н 8,01 С 11,74. ИК спектр, см-1 1732 ( сл. эфирн.) Исследование биологической активности. Гидрохлорид 1 -(2- этоксиэтил)-4-этинил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина под лабораторным шифром МАВ-148 изучен на местноанестезирующую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями лидокаина, новокаина и тримекаина. Результаты исследования представлены в таблицах 1-5. Инфильтрационная анестезирующая активность изучалась методом Бюльбринг-Уэйда, который основан на принципе суммации пороговых раздражений, наносимых с определенным ритмом, и позволяющий судить об интенсивности и длительности анестезирующего эффекта. Исследования проводились на морских свинках самцах массой 200-250 г. Соединение и эталонные препараты вводились внутрикожно в дозе 0,2 мл Для контроля вводилось такое же количество изотонического раствора натрия хлорида. Чувствительность в месте инъекции определялась прикосновением притуплнной инъекционной иглы в центр образовавшегося волдыря. За показатель полной анестезии при каждом испытании принималось 6 раздражений, не вызывающих реакции животных. Раздражения наносились сериями по 6 прикосновений с интервалом 2 с каждые 5 мин до полного прекращения анестезирующего эффекта испытуемого препарата. Отсутствие реакции на все 6 прикосновений иглой условно принималось за показатель полной анестезии и отмечалось цифрой 6. Суммарное число прикосновений иглы, не вызывающих реакции животного в виде местного подергивания кожи или общей двигательной реакции в течение 30 мин считалось за индекс инфильтрационной анестезии. Его максимальное значение равнялось 36. В опыте определялась глубина анестезии, выраженная в индексе анестезии,длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего действия соединений и препаратов сравнения. Каждая концентрация испытывалась на 6 морских свинках. При инфильтрационной анестезии все соединения испытывались в 0,5 и 1 растворах. Как видно из результатов таблицы 1, МАВ-148 в 0,5 растворе оказывал выраженный эффект. В указанной концентрации индекс анестезии исследуемого соединения превышал соответствующий показатель всех эталонных препаратов, по длительности полной анестезии превосходил новокаин в 4,2 раз, лидокаин в 2,7 и тримекаина - в 2,6 раза. По общей продолжительности действия он активнее тримекаина примерно в 2 раза, лидокаина - в 3,2 и новокаина - в 3,3 раза (р 0,001). При использовании 1 раствора МАВ-148 выявлено, что его анестезирующая активность выше,чем у лидокаина и новокаина, равна тримекаину. Длительность полной анестезии составляла 114 минут,в то время как препараты сравнения были неэффективными (в 5,6 4,6 и в 1,7 раза длительнее новокаина, лидокаина, тримекаина соответственно). По общей продолжительности действия МАВ-148 активнее тримекаина примерно в 1,3 раза, лидокаина в 2,4 и новокаина - в 3,2 раза. Таблица 1. Показатели инфильтрационной анестезии по методу Бюльбринг и Уэйда 0,5 1 Индекс анестезии Общая Индекс Длительность Общая продолжи анестезии полной продолжите тельность анестезии льность анестезии(мин) МАВ-148 36,00 56,32,9 98,42,9 36,00 114,34,7 129,30,78 Тримекаин 34,10,5 21,61,7 50,01,8 36,00 67,21,8 96,93,9 Лидокаин 28,61,1 20,80,8 32,51,7 34,11,8 24,60,2 53,10,9 Новокаин 25,81,2 13,31,1 30,01,3 31,80,9 20,11,6 42,01,2 Примечание- различия по отношению к эталонным препаратам статистически достоверны (р 0,001) Модель проводниковой анестезии. Модифицированный метод отдергивания хвоста ()крыс. Исследование проводилось на беспородных белых крысах-самцах, массой 200-250 г. Каждая серия опытов проводилась на 6 животных. Принцип метода заключался в регистрации латентного периода отдергивания хвоста при термическом воздействии на его среднюю часть сфокусированным пучком света от оптоэлектронного анальгезиметра ТФ -003 до и после анестезии. Интенсивность термического ноцицептивного воздействия отрегулирована таким образом, чтобы исходные реакции отдергивания хвоста возникали с латентным периодом в интервале 3-6 сек. Вначале определяли порог болевой чувствительности. Затем равномерно с четырех сторон производили обкалывание корня хвоста крыс раствором испытуемых соединений и эталонных препаратов в объеме 1 мл. Животным контрольной группы вводили тем же способом и в том же объеме физиологический раствор. Первое тестирование проводилось через 5 мин после инъекции, последующие - через каждые 10 мин до полного восстановления пороговых величин. За полную анестезию принималось удлинение латентного периода в два раза. При проводниковой анестезии активность соединений и препаратов сравнения изучались в 0,5 и 1 растворах. Определялись скорость наступления анестезии, продолжительность полной анестезии,общая продолжительность анестезии. Результаты опытов показали, что 0,5 раствор МАВ-148 вызывал полную анестезию, длительность которой превышала соответствующий показатель лидокаина приблизительно в 1,8 раз. По данному параметру МАВ-148 превосходит показатели тримекаина в 2,5 раза,новокаина 3,8 раз. По общей продолжительности местноанестезирующего действия МАВ-148 превосходил новокаин, тримекаин и лидокаин (примерно в 3,3 2,5 и 1,8 раза соответственно). При увеличении концентрации растворов (1) МАВ-148 проявил выраженную активность по длительности полной анестезии и превышал по этому параметру новокаин в 3,5 раза,тримекаин в 1,9 раза и превосходил показатели лидокаина в 2,5 раза. Результаты опытов показали, что МАВ-148 в 1 растворе по общей продолжительности анестезирующего эффекта превышал таковую лидокаина и тримекаина приблизительно в 2 раза Показатели проводниковой анестезии на модели отдергивания хвоста 0,5 1 Время Длительность Общая Время Длительность наступления полной продолжительность наступле полной анестезии анестезии анестезии (мин) ния анестезии Общая продолжи тельность анестезии Острая токсичность исследована при однократном подкожном введении соединения и эталонных препаратов белым беспородным мышам обоего пола,массой 16-25 г. Число животных, получающих одну и ту же дозу, составляло 6-8. Наблюдения велись непрерывно в течение нескольких ч и далее 6 дней от введения в сравнении с интактными животными. Регистрировали изменения в поведении, рефлекторной возбудимости дыхания, скорость развития и регрессии внешних признаков отравления. Результаты опытов показали, что МАВ-148 оказался менее токсичным, чем новокаин в 1,3 раза,лидокаина в 2,6 раза и тримекаина в 1,7 раза (р 0,001)(табл. 3). Таблица 3. Острая токсичность соединений и препаратов сравнения для белых мышей при подкожном введении Шифр соединения, название препарата ЛД 50 (мг/кг)-(достоверность результатов) МАВ- 148 650,07,8 Новокаин 486,08,8 1 Лидокаин 249,518,4 Р 2 Тримекаин 378,217,4 Р 3 Примечание- различия по отношению к эталонным препаратам статистически достоверны (Р 1.Р 2 Р 3,0,001) Исследование местнораздражающего действия МАВ-148 проводилось на кроликах светлой окраски массой 2,5-3 кг, у которых на задней поверхности спины вдоль позвоночника симметрично выстрижены две полосы шириной 4 см, таким образом, определены 8 полей. МАВ-148 в концентрациях 0,1 0,25 0,5 1,0 и 2,0 вводили внутрикожно в объеме 0,1. Места введения обводили чернилами. Местнораздражающий эффект оценивали через 24 ч по нижеприведенной шкале(таблица 4). Результаты проведенных исследований обрабатывались методом вариационной статистики. Таблица 4. Местнораздражающее действие соединений и препаратов сравнения по методу Лэбо и Камаж Изменение через 24 ч Число баллов через 24 ч Эритема отсутствует 0 слабо выражена 1 средне выражена 2 сильно выражена 3 Отек отсутствует 0 слабо выражен 1 средне выражен 2 сильно выражен 3 Размер (диаметр) реактивных изменений 5 мм и меньше 1 от 5 до 10 мм 2 более 10 мм 3 Характер эритемы равномерное покраснение 0 эритематозное кольцо с ишемическим центром 1 Примечание максимальный местнораздражающий эффект соответствует 10 баллам шкалы. Для каждой концентрации провели 6 наблюдений в различных точках. При введении растворов всех перечисленных концентраций у всех животных отсутствовали какиелибо реактивные изменения на месте введения эритема, отек и др. Следовательно, МАВ-148 ни в одной из изученных концентрации (от 0,1 до 2) при внутрикожном введении раздражающим действием не обладал. Коэльцера и Веэра при внутрикожном введении белым крысам МАВ-148 во всех использованных концентрациях также не оказывал раздражающего действия (табл. 5). Таблица 5. Степень раздражающего действия соединения МАВ-148 при внутрикожном введении белым крысам Степень раздражающего действия в Среднее арифметическое баллах значение раздражающего эффекта номер опыта (животного) 1 2 3 4 5 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Таким образом, МАВ-148 превышает по силе и продолжительности местноанестезирующего эффекта эталонные препараты при инфильтрационной и проводниковой анестезии,является менее токсичным их, и не обладает местонораздражаующим действием. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственного препарата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина, формулы