Комплекс 1-(2-Этоксиэтил)-4-пропионилокси-4-(2-пропионилоксинонил)пиперидина с B-циклодекстрином, обладающий антибактериальным действием

(51) 61 31/445 (2011.01) 61 31/724 (2011.01) 61 31/04 (2011.01) 07 211/14 (2011.01) 07 211/18 (2011.01) 07 211/34 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ пропионилоксинонил)пиперидину формулыи его фармацевтически приемлемым солям, а также к промежуточным продуктам его синтеза 1-(2 этоксиэтил)-4-гидрокси-4(2 гидроксинонил)пиперидину формулы , который получают гидрированием 1-(2-этоксиэтил)-4 гидрокси-4-(нонан-2-онил)пиперидина формулы ,полученного гидратацией 1-(2-этоксиэтил)-4 гидрокси-4-(нонин-1-ил) пиперидина формулы.Ацилированием 1 -(2-этоксиэтил)-4-гидрокси-4-(2 гидроксионил) пиперидина формулыхлористым пропионилом получают 1-(2-этоксиэтил)-4 пропионилокси-4-(2-пропионилоксинонил)пиперидин формулы . Также объектом изобретения является комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-пропионилокси-4-(2 пропионилоксинонил)пиперидина с циклодекстрином, обладающий антибактериальной активностью.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Искакова Тыныштык Кадыровна Ибраева Сымбат Сериковна Ахматуллина Назира Бадретдиновна Ташенова Айнам Алиппековна Бисмилда Венера Лазаревна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова(56) Предварительный патент РК 19827, кл. 61 31/445, 07 211/14, 07 211/18, 07 211/22, 07 211/34, 2008(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ и полупродуктам их получения, конкретно к 1-(2 этоксиэтил)-4-пропионилокси-4-(2 25229 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ и полупродуктам их получения, конкретно, к 1-(2 этоксиэтил)-4-пропионилокси-4-(2 пропионилоксинонил)пиперидину формулы и его фармацевтически приемлемым солям, и промежуточным продуктам его синтеза 1-(2-этоксиэтил)-4-гидрокси-4-(2 гидроксинонил)пиперидину формулы циклодекстрином,обладающему антибактериальным действием. Наиболее близким известным структурным аналогом описываемых соединений - является сложный эфир 1-(2-этоксиэтил)-4 пентилпиперидин-4-ола формулы Из используемых в настоящее время в качестве антибактериальных средств является стрептомицинО-2-дезокси-(метиламино)-альфаглюкопиранозил(1-2)-О-5-дезокси-3-С-формил-альфа-ликсофуранозил(1-4)-,-бис-(аминоиминометил)Д-стрептамин сульфат (Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд.,2001, с. 813. Задачей изобретения является синтез комплекса 1-(2-этоксиэтил)-4-пропионилокси-4-(2 пропионилоксинонил)пиперидина с,обладающего антибактериальной активностью. Технический результат изобретения - расширение арсенала средств антибактериального действия и снижение токсичности. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой и промежуточными продуктами его синтеза-1-(2 этоксиэтил)-4-гидрокси-4-(2 гидроксинонил)пиперидином формулы циклодекстрином предполагает использование его в медицине в качестве антибактериального средства. 1-(2-Этоксиэтил)-4-пропионилокси-4-(2 пропионилоксинонил)пиперидин Комплекс соединения формулыпредложено получать взаимодействием 1-(2-этоксиэтил)-4 пропионилокси-4-(2 пропионилоксинонил)пиперидина формулыс эквимолярным количеством-циклодекстрина. Комплекс заявляемого соединения формулысциклодекстрином представляет собой полученный комплекс представляет собой аморфный порошок,растворимый в воде и этаноле. Соединения формулы П-Ш представляют собой вязкие масла, растворимые в метаноле, этаноле, этилацетате и хлороформе. Индивидуальность и строение заявляемых соединений- подтверждены данными элементного анализа,тонкослойной хроматографии и ИК, ЯМР 13 С спектроскопии. Пример 1 1-(2- Этоксиэтж)-4-(нонан-2-онил)пиперидол-4 . В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 0,682 г (0,0023 М) сернокислой ртути и 0,74 мл концентрированной 24 и 13,8 мл воды. При перемешивании добавляют 3,4 г (0,0115 М) 1-(2-этоксиэтил)-4-(нонин-1 ил)пиперидин-4-олав 24 мл этанола. После окончания реакции (анализ ТСХ) в реакционную смесь добавляют на кончике шпателяпорошок. Подщелачивают до щелочной реакции К 2 СО 3. Отфильтровывают, отгоняют в вакууме водоструйного насоса С 2 Н 5 ОН. Осадок растворяют в воде и экстрагируют бензолом,затем хлороформом. Экстракты сушат над безводным сульфатом магния,растворитель упаривают в вакууме водоструйного насоса. Получают 2,6 г (72 от теорет.) 1-(2 этоксиэтил)-4-(нонан-2-онил)пиперидола-4 в виде масла светло-желтого цвета с 201,4724 с 0,61(А 12 О 3, бензолдиоксан 51). Найдено, С 69,02 Н 11,15. 18353. Вычислено, С 69,01 Н 11,18. В ИК спектре отсутствует полоса поглощения СС связи и появляется полоса колебаний СО группы при 1702 см-1. 13 Спектр ЯМР С, м.д. (3,) 57,4 68,1 66,4 15,2 (С 2 Н 4 ОС 2 Н 5) 53,0 213,5 (СН 2 СО) 31,7 29,1 23,5 22,6 14,1 (С 7 Н 15) 49,7 (С 2,6) 36,8 (С 3,5) 68,13 (С 4). Пример 2 1-(2-Эгпоксиэтил)-4-гидрокси-4-(2 гидроксинонил)пиперидин (Ш). В плоскодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, двурогой насадкой с капельной воронкой и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, 1,73 г диэтилового эфира. К полученной суспензии при кипении растворителя добавляют по каплям 2 г (0,0064 М) помещают 1-(2-этоксиэтил)-4-гидрокси-4-(2 оксононил)пиперидина в 55 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, по окончании реакции (контроль ТСХ) смесь обрабатывают водой, при этом образуется белый студенистый осадок А 1(ОН)3,который отфильтровывают и промывают бензолом. Органический слой сушат над безводным 4,последний отфильтровывают, растворитель упаривают и получают 1,16 г (79 от теорет.) 1-(2-этоксиэтил)-4 гидрокси-4-(2-гидроксинонил)пиперидинав виде масла с 0,11 (А 12 О 3, бензол гдиоксан 51). Найдено,С 68,60 Н 11,69. 18373. Вычислено,С 68,57 Н 11,75. ИК спектр 3411 . 13(0,018 М) пропионового ангидрида и 1,60 г (0,018 М) хлористого пропионила. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 суток, затем избыток реагентов удаляют в вакууме водоструйного насоса. К полученному маслу добавляют воду и обрабатывают поташом. Органическую часть экстрагируют бензолом, экстракт сушат над безводным 4, растворитель удаляют, получают 0,7 г (75 от теорет.) 1-(2-этоксиэтил)-4 пропионилокси-4-(2 пропионилоксинонил)пиперидинав виде масла светло-желтого цвета с 0,84 (А 12 О 3, бензолдиоксан 101) Найдено,С 67,56 Н 10,43. 24455. Вычислено,С 67,45 Н 10,54. Комплекс включения 1-(2-этокситил)-4 пропионилокси-4-(2 пропионилоксинонил)пиперидина с циклодекстрином . Для получения комплекса включения смешивают растворы 0,60 г (0,0014 моль) 1-(2-этоксиэтил)-4-пропионилокси-4-(2 пропионилоксинонил)пиперидинав 30 мл этилового спирта и 1,64 г (0,0014 моль)циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают 1,13 г комплекса включения 1-(2-этоксиэтил)-4-пропионилокси-4-(2 пропионилоксинонил)пиперидина с 0 циклодекстриномв виде белого порошка,плавящегося с разложением выше 240 С. Найдено,С 49,95 Н 7,37. 64 Н 11142 Вычислено,С 50,04 Н 7,3. Исследование биологической активности Комплекс 1-(2-этоксиэтил)-4-пропионилокси-4-(2 пропионилоксино-нил)пиперидина с циклодекстрином под лабораторным шифром ПВТ 3 30 изучен на антибактериальную активность,цитотоксичность, эмбриотоксичность и острую токсичность. Бактерицидную и бактериостатическую активность препаратовопределяли на музейных штаммах. и Готовили взвесь музейной культуры соответствующую 5108 (500 млн. микробных тел) микробных клеток по оптическому стандарту мутности Мак-Фарланда 1. Затем производили посев приготовленной взвеси музейной культуры (по 0,2 мл) в пробирки с МПБ,содержащей препарат в концентрациях 100, 50, 20, 10,5, 2, 1, 0,1, 0,01 мг/мл и в контрольные (2 пробирки) без препарата. Посевы инкубировали в термостате при температуре 37 С в течение 24 час. По истечении указанного времени производили пересев отмытых осадков культур опытных и контрольных образцов на плотные питательные среды МПА. Пересеянные образцы (опытные и контрольные) инкубировали в термостате при температуре 37 С в течение 24 час. Опыты проводили в трех повторностях, в двух сериях. Определена чувствительность тест-штаммов микробных культур (и) к синтезированному препарату. До проведения экспериментов были проверены свойства штаммов. Штаммы обладали типичными культурально-морфологическими и биохимическими свойствами. Использовались 2-суточные агаровые культуры микроорганизмов методом серийных разведений в бульоне Мюллер-Хинтона. Применяли взвеси испытуемых микроорганизмов концентрацией 108 КОЕ/мл. Посевы инкубировали при 28 С в течение 24-48 часов. Учет результатов производили измерением диаметра (, мм) зоны подавления роста вокруг бумажного диска с антибиотиком. При серийном разведении антибиотика в питательной среде определяли минимальную ингибирующую рост концентрацию (МИК в ед/мл или мкг/мл) для испытуемого штамма микроорганизма. В таблице 1 представлены полученные результаты. Таблица 1 Результаты исследований по определению антибактериальной активности препарата ПВТ-30 в отношении .и Е. Ниже приведены группы токсичности,установленные на основании 50 при внутрибрюшинном введении антибиотиков мышам 1. Нетоксичные антибиотики 50 50-100 мг/кг 2. Слабо токсичные антибиотики 505-50 мг/кг 3. Сильно токсичные антибиотики 501-5 мг/кг 4. Очень сильно токсичные антибиотики 50 1 мг/кг. Как следует из данных таблицы 4, 50 ПВТ-30 для белых беспородных мышей составляла 240 мг/кг. Таким образом, указанный препарат не обладает выраженной токсичностью. Из результатов, представленных в таблице,следует,что препарат ПВТ-30 проявил антибактериальную активность в концентрациях 1,6 мкг/мл (. ) и 12,5 мкг/мл (Е. ). Определение острой токсичности препарата ПВТ 30 на лабораторных животных. В качестве экспериментальных животных использованы белые беспородные мыши. Группа подопытных животных включала половозрелых самцов и самок, весом 18-25 г. 4 Токсичность препарата определяли путем внутрибрюшинного введения мышам их различных доз. Длительность наблюдения составляла 2 недели. О степени токсичности препарата судили по величине 50 в опытной и контрольной группах животных. Проведено исследование острой токсичности 4 доз препарата ПВТ-30. В таблице 2 приведены токсическая доза для мышей, вызывающая гибель 50 животных. Таблица 2 Токсичность ПВТ-30 для белых беспородных мышей являющийся промежуточным продуктом синтеза соединения по п.1.