Антрациклиновые гликозиды и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, способ их получения, дииодопромежуточное соединение и способ его получения

Настоящее изобретение относится к антрациклиновым гликозидам способам их получения и к промежуточным соединениям и их получению.Настоящее изобретение обеспечивает новыеантрациклиновые гликозиды обшей формулы 5в которой 3 атом азота включен в 2 алкокси 4 морфолинильное КОЛЬЦО В котором Х представляет прямую или разветвленную С 1 С 5 алкильную группу или бензильный радикал -сндснп, и которое имеет Б или ( В конфигурацию у 2 атома углерода, а также их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивныеСОЛИ . ПРЭДПОЧТИТЕЛЬНОЙ СОЛЬЮ ЯВЛЯЕТСЯ СОЛЬМорфолино - антрациклины являются хорошо известными соединениями, обладающими, как показали опыты на экспериментальных опухолях мышей, многообещающей противоопухолевой активностью (Е.И.Ассоп В 1 оасс 1 чеуже были заявлены в патенте США А-4672 О 57. Эти соединениябыли получены с помощью процесса восстановительного алкилирования с использованием хирального Диальдегида. Согласно настоящему изобретению замещенные Морфолинильныекольца получают путем бисалкилирования 3 амногруппыантрациклинов новыми хиральнымм 15-дииоД-2 алкокси- илиПРЕДПОЧТИТЭЛЬНЫЕ ЗНТРЗЦИКЛИНОБЫЕ ГЛИКОЗИДЫ обшейСоединения изобретения могут иметь (5) или ( В )конфигурацию у С 2 атома углерода морфолино кольца.Новые антрациклингликозидные антибиотики настоящего изобретения, т.е. соединения, обшей формульг , получают с помощью создания замешанного морфолинильного кольца при Сна СЗХЭРНОМ фрагменте ПРОТИВООПУХОЛЭВОГО ЭНТРЭЦИКЛИНТаким образом, настоящее изобретение представляет способ получения антрациклингликозида формулы 5 или еговключает 1) взаимодействие Доксорубицина или его кислотноаддитивной соли, например, гидрохлоридной сдииодосоединением общей формулы ( 9 )формулы 5 в его фармацевтически приемлемую кислотно аддитивную соль.Алкилирование С 3 аммно-группы доксорубицина или соли доксорубицина обычно проводят на стадии (1) в полярном апротонном растворителе и в присутствии сухого органическоговляется при комнатной температуре в течение от восьм до двадцати четырех часов. Атом углерода С 2 несущий ОХ группу в дииодо-соединении может иметь (5) или ( В ) конфигурацию. В предпочтительном варианте, доксорубицин или его гидрохлорид, растворенный в Полярном апротонном растворителе, подвергается взаимодействию при комнатной температуре и в присутствии сухого органического основания с дииодосоединением общей формулы 9, давая соответствующее морфолинилдоксорубициновое производное формулы 5, которое после очистки на колонке из силикагеля с использованием в качестве алюирующей системы смеси метиленклоридметанол 975 объем/объем), выделяется в виде гидрохлорида с помощью обработки метанольным безводным хлористым водородом. Таким образом, согласно способу настоящего изобретения могут предоставляться чистый 2 В )С 1-С 5)алкокси или бенвилокси-антрациклингликозид формулы или его соль, или чистый- 2(5)(Сг)алкокси или бензилокси 3 антраЦиклин гликозид формулы или его соль.Настоящее изобретение также предоставляет оптически чистые дииодосоединения формулы 9 способ их получения,исходя из таких предшественника сахара, общей формулы , получаемым из Ь-арабинозы