Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-НТ1А и 5-НТ2

Изобретение относится к новым производным бензимидазолоиа, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным беизимидазолонагде 121 и 1312 одинаковы или различны и означают атом водорода, атом галогена,трифторметшх, алкил с 1 - б атомами углерода, алшокси с 1 6 атомами углерода,алкилтио с 1 6 атомами углерода, ацил с 1 - 6 атомами углерода, карбоксил,алкоксшсарбовизт с 1 - 6 атомами углерода,ГИДРОКС ННТРФТРУШТУ д-Ш ПШНтГРУПУ незамещеннуто или Ы-моно- шти дизамещеннутзг-ашсилом с 1 - 4 атомами углерода,ациламино с 1 - б атомами углерода,алкоксииарбоишгашшо с 1 - б атомами углерода, карбамоил, незамещенвни или Ы-моно- или дизамещеннъсй адтнидтом с 1 4 атомами углерода, пиано, алкилсульфннил с 1 - 6 атомами углерода, алкилсушфонил с 1-6 атомами углерода, аминосудсьфонигг,незамещенный или Н-моно- или дизамещеииый алкилом с 1 4 атомами углерода, ища аминосулъфоннламъшо-хруппу, незамещенную или Ы-моио- или дизамещениуъо адпсидтом с 1 - 4 атомами углерода На - атом водорода. ахпсил с 1 - 6 атомами углерода, гашении с 2-6 атомами углерода или зашивал с 2-6 атомами углерода А группа -СО или -СОЫН, шш же А отсутствует В - неразветвленннй или разветвленный,насыщенный или Ненасыщенный шпсигг с 2 - б атомами углерода ш п независимо друг от другасзначалот целое число 1 - 3 На - фенил, нафтил или бензодиоксан,незамещенные идти замещенные по меньшей мере одним заместителем из грушам,включающей атом галогена, трифторметнл, пиано, алкокси с 1. - 3 атомами углерода и алкил с 1 - 4 атомами углерода,смеси их изомеров или индивидуальнъш изомерам и их кислоте-аддитивным солим. Для использования в фармацевтических целях соединение общей формулы (Е) можно ПРИМВНЯТЬ ЕЛИ как ТЗКОНОС, ИЛИ ЖЕ В ВИДЕ таутомеров или их физиологически переноснмык щекотно-аддитивных солей. Под кислотно-адцитинньпии солями подразумева 4248ются соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве физиологически переносимых органических кислот, которые можно использовать в виде соли, можно назвать, например, малеииовую кислоту,лимонную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, ьтетансульфокисло-гу, уксусную кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, глтоконовуто кислоту, иззтионовую кислоту, гщщгп-ховуто кислоту, молочную кис-коту, яблочную кислоту, муконовую кислоту, глютаминовую кислоту, суддьфадсшновую кислоту и аскорбиновую кишел-у, а в качестве притоанътк неорганических шхслот МОЖНО ВЗЗВЗТЬ ХЛОРЕСГОВОДОРОДЕУЮ КИСЛОТ),броьсистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту.Некоторые из предлагаемьпс соединении общей формулы (1) содержат хиральные или прохиралсьные центры и, таким образом,могут иметься в разных стереоиаомернык формах, включая ( И Н-энантиомеры и их смеси. Настоящее изобретение относится и к инднвпдушсьвъш изомерам, и к их смесям.В случае НЕЪГПП-ШЯ смеси оптических изомеров их можно разделштъ известным методом на основе их различиях физическим и химических свойств, например путем фракционной кристаллизации их кислотноаддитиввънс солей пригодной оптически активной кислотой или путем хроматографии с использованием пригодной смеси раствориПредпочтительными в рамках изобретения нвлшогся те соединении, в которых А отсутствует, В означает неразветвленный насыщенный алкил с 2-4 атомами углерода,п 1 и п означают 2, и 124 означает замещениое февильное кодтьцо, содержащее остатки из группы, включающей метокси, хлор и трифторметил. Соединения общей формулы (1) можно похищать путем нижеследующих методов.2 е в которой б имеет значение радикала На или представляет сбой ЗЗЩПТНУЮ .группу,например атпсоксикарбонтш, арилоксикарбоилл, арилалтсештл, агпсигхадпсенил, предпочтительно згоксикарбонил, альфа-метитвинил, альфа-феиштвъшил, А отсутствует, 5Взаимодействие предпочтительно осуществляют в среде растворителя. например,спирта, кетона, бензола, этилацетата, ацетогштрнла, диоксина, хлороформа шш дн-метштформамнда, при температуре от 0 до 150 С, предпочтительно при 5 С, или при температуре кипения исподпззуемого растворителя. В случае необходимости можно использовать акцептор кислоты, например карбонат натрия, триэтиламин или т.п. В том случае, если 6 представляет собой алкоксикарбоиггл или арилоксикарбовил в качестве защитной группы то его целесообразно снимать во время взаимодействия или путем последующей обработки водной щелочью, например разбавленной гидроокисью натрия или катшя, или карбонатом, или бинарбонатом натрия или калия. В том слтучае, если (3 означает арнлалкенил или алкплшпсенил, то его можно снижать путем последующей обработки кислотой, например водной хлористоводородной кислотой или серной кислотой. В любом из приведенных случаев получают соединение общей формулы (1), в которой На означает атом водорода.Соединение общей формугш (Н), используемое в качестве исходного соединения при проведении вышеописанного метода, можно получать путем взаимодействия соединения обшей формулыв которой Кг, К н С имеют вышеуказанное значение, с алкилдиталоидом гики талоидагпсанолом в присутствии сильного основания, например гидрида натрия, в среде апротонното растворителя, например, тсграпщрофурана или диметилформамида, или твердой гидроокиси калия в среде диметил-формаьшда при температуре от 20 до 100 С, или в присутствии водной щелочи, например гид 4248роокиси натрия или калия, в среде органического растворителя, нерастиоримою в воде,например метилешшорида, бензола или толуола, и в присутствии каталитического коггичества катализатора перехода фаз,например четвертичной амиоевой соли,при температуре от 20 С до температуры кипения используемого растворителя. В том случае, если используют галоидалканол, то тидроксшгьную группу получаемого соединения путем обработки метансугтьфонилхлоридом или фметипбензолсульфонигшторицом переводят в метансульфонат иди-г 4-метилбензолсульфонат для получения соединения обшей формулы (Ш). Соединения общей формулы (Ш) можно получать ггутнм методов, известных из литературы, например из ЬОгдСЬеЩ. М 38, с. 3498-3502, 1.973,илив которой Кг, 32. Ка. А, В, ш и и шагают вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с производным карбонила обшей ОформульгУ--У (ЧП. в которой г и Е представляют собой одинаковые или различные удадгяег-ще труп ЛЬЕ, НЗПРПЗИЕР ЗТОМ ГЗЛОГЕЕЗ, ГЕЛОГСНЩШОКСИ, ашсокси, арнлокси, шш гетеропикл, предпочтительно атом хлора, трихлорметокси, метоксн, этокси или имидазогсил.Взаимодействие можно осуществлять в среде апротовного растворители, например,тетрагидрофурана, мстиленхлорида, хлороформа, аде-гона, ацетонитрила, бензола,толуола, этилацетата, Ъгетьгрехдцгорисгото углерода или дшгегилформамида, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, например, триэтиламина, пиридина шит карбоната натрия или калия при температуре от 0 до 100 С, предпочтительно при комнатной температуре.Соединение общей формулы (Ч), используемое в качестве исходного соединения для проведения вышеописанного метода, можно получать путем восстановления соединения общей формулывышеуказанное значение, водородом или донором водорода, например формиатом аммония, циклогексеном, падаюгексадиеном или гидразином. Восстановление предпочтите-клане осуществляют водородом в присутствии пригодного катализатора, предпочтительно 5 нош или 10-ного палладия на активном угле, или штнегш Ренея, в среде пригодного растворителя, например,метанола, этанола, толуола, воды, или их смеси. Предпочтительно взаимодействие осуществлиют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Но восстановление можно. также осуществлять с железом в среде кислоты, например хлористоводородной кислоты, в случае необходимости в присутствии треххлорисгою железа или цинком В среде уксусной или шторнпонодородной кислоты,диклоридом олова в среде ютористоводородной кислоты, или с использованием других восстановителъньш агентов, например трехзслористош титана, сульфата железа, сероводорода, или их солей, или гндросулъфида натрия. В том случае, ешш А отсутствует. то соединение общей формулы 0/11) можно получать простым образом путем взаимодействия соединены общей формулы111 а.1 СУПЫ,Н 02 с соединеъшем общей формулы СН 3в которых 121, Ка, 114, В, ш, п имеют вьпнеуказанное значение, а На 1 означает удаляемую группу, например атом галогена,пред-почтительно атом хлора. Взаимодействие целесообразно осуществлять в среде инертного растворителя, например,бутанола, изопропанола, этанола и т.п. или же без растворителя при температуре огг 50 до 200 С.Соединения общей формулы (Ш) пелесообразно получать, например, путем восставновления соответствующего ширила общей формулыв которой На, ш и о имеют Вышеуказанное значение,В содержит на один атом углерода меньше,чем согласно вышеуказанному значению. Взаимодействие целесообразно осуществлятъ путем каталитического гидрирования в среде аммония или же кислот, например хлористоводороднои кислоты, в присутствии катализатора, например, никеля Ренея,двуокиси платины или т.п. Или же нитрилы общей формулы (Х) можно восстанавливать гидридов металла, например алюмошдридом лития, -шш боргндридом натрия. В том случае, если А означает карбо нилънухо группу СО, то соединения общейформулы ОШ) можно получать путем взаимодействия соединения ФОРМУШ 511 Н(П) Н 02 с соединением общей формулы Искала Над-А-Б-Н Не ХП)в которых 111, 122, Ка, В, ш, ц и На имеют вышеуказанные значения, А означает карбонильную группу. Взашиодействне осуществляют в среде апротониого растворителя, напрвщер тетрагидрофурана, ЗЦЕТОЕИТРШТЕ, хлороформа, толуола или хлорбензола, или же без растворителя и в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, предпочтительно в среде пиридина при температуре от 20 до 100 С,предпочтительно при температуре от 20 до 80 С. Соглашение общей формулы СХП) можно получать путем известных специалисту методов. В том саучаедесдш А означает карбоксиамидвуто группу -СОЫН-, то соединение общей формулы (ЧП) можно получатьпутем взаимодействия соединения Общей формулы 111 СОв которой 111 и К имеют вышеуказанное значение,с соединением общей формулы ИХ).Взаимодействие целесообразно осуществлять в среде апротонного растворителя, например тетрагидрофурана, хлороформа, толуола,бензола или циклогексана, при температуре от О до ЗГГС, предпочтительно от 5 до 30 С.в) Для получения соединении общей формулы (П, в которой А отсутствует или же А означает карбонильную группу,соединение общей формулынатрия, калия или лития, предпочтительно натрия, подвергают, взаимодействию с соединением общей формулы 1 СНВзаимодействие предпочтительно осуществляют в среде полярного апротонното растворителя, например, щшстнлформаьщда,тетрагидрофуран шт пиридина при температуре от О до 1 О 0 С предпочтительно при ковша-гной теьшературе.Соединение формулы (ХРЮ получают йп они из соответствующих водородсодержащих соединений с использованием натрия, кали-яд,гидрида или гидроокиси натрия или каждая,третбутилата калия, бутиллития или днизопропиламида лития. предпочтительно гидрида натрия. В случае использования гидроокиси натрия или калия в концентрированном водном растворе взанмодейпвие целесообразно осуществлять в среде пеорга нического растворителя, не смептивающегося с водой, например метилензслорида, в присутствии катализатора перехода фаз,например соответствующей четвертичной аммониевой соли, при температуре от 20 до 50 С. Соединение общей формулы (КУ). в которой А отсутствует или А означает карбонильную группу, можно получать из пригодных исходных соединений путм известных специалисту методов.г) Для получения соединения общей формулы (1), в которой А означает группу С 0 ЫН. соединение общей формулыатом гшогена или алкокси, предпочтитель но атом хлора, метокси или зтокси,подвергают взаимодействии с соединением общей формулы (ПО. Взаимодействие осуществляют в среде инертного апротонното растворителя, например тетратидрофурана, метиленклорида, этилацетата, адетонитрила. ацетона или бензола, в случае необходимости в присутствии акцептора органической шш неорганической кислоты, например тризтилтамснна, пиридина,или карбоната натрия или кал-щи при температуре от -10 С до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно прн комнатной температуре. Соединения общей формулы (ХП) можно получать из приходных исходных соединений путем известных методов.формулы (1), содержащие грушу В, Ка, Кз и На, которые можно переводить в другую группу 111, Ка, 123 и Ка, входящую в вьппеприведеннътй список значений, представляют собой ценные новые промежуточные соединения. Некоторым изменениям значений радикалов в рамках вышеприведенното списка можно также подвертатъ промежуточные соединения, используемые для получения соединения общей формулы (1). В качестве примеров таких изменений можно привести, например.1) Нптрогруплу путем воестановленин можно переводить в амнногрутпту.2) Амсиногрушу путем ацилирования пригодным производным карбоновой кислоты можно переводить в ациламииотрутпту с 1 б атомами углерода.3) Аьаиногрушту путем алкилирования можно переводить в группу, М-моно- или диванещенную алкилом с 1 - 4 атомами углерода. 4) Аминогруппу путем взаимодействия с соответствующим реакционноспособнъш про изводньтм сложного монозфира алкштарбоновой кислоты с 1 и 6 атомами углерода в алкильной части можно переводить В алкоксикарбощлаьошо-грушту с 1 ч б атомами углерода в алхкоксилъной части.