Способ получения метиловых эфиров 2-гетарил-3-метоксиакриловой кислоты

Нздбретение относится к получению иовьм химических соединений, а именнометиловьж эфиров 2-гетарил-3-негоксиакриловои кислоты обшей формулсндо- снс соосн, Е, - водород, цнано, фенилэтил,(Е)-фенштэтенил, феннптно,пириднлтио. форнил С,-С.апкилкарбонипнезанещеннъш или эамещеиный хлором, С,-С,алкоксикарбоннл, незамещениы или замощенный хлором, аллипокснкарбоиип, фенилацетнл метоксикарбоииллропнонил,этокснкарбоиилацетил, фенилпропнонил. метоксалнл, этаксалил, Срсд-алкил- или диалкиламинокар 6 оиил феииламинокарбонил, бензоил, незамещенъът или моно- или дизанещенни фтором, хлором, С,-Сд-апп килом, С,-С,-алкоксипом или карбоксилом, пиридилкарбонип неэанешеиный или эамещенмый хлором, тнеимлкарбонил фурилкарбонил, феноксниарбоиил феноксиметилкарбонил или бенаилокснкарбонилВ - водород, метил, метокснкарбоиил, один или два хлораЕ, - С,-С 4-алкил, бенвонл, незамещениый или моно- или диванещенньй фтором, хлором, метнпом или метоксилом или твенипкарбонил115 - (Ед-фенилэтешш, иеэамещеиньай или замещеннй хлоромЕд - фенил или (Е)-феннлэтенп, который обладают фунгищиднъм деиствн ем. Цель изобретения - разработка наОССОВЕ НЗВЕСТНОГО МЕТОДЗ СПОСОЙЗ ПОГндрнд натрия (гм. г, 0,05 моль,501 дисперсии в масле) промывают лет. релейным эфиром 60-60 и суспендиру-. от в супом тетрагидрофураие (ТГФ, 50 мл). По каплям на протяжении 1 ч при комнатной температуре добавляют пиррол-2-карбоксапьдегид (475 г,0,05 ноль), в ТГФ (25 мл). Еще через 1,5 Ч добавляют порциями хлористый беиэилтрифенилфосфоний (9,5 г, 0,05 моль) (раствор становится красным, экаотерния) и перемешивают в течение 3 ч при 50 С. Смесь концентрируют при пониеннон давлении, к остатку добавляют воду н осуществляется экстракция диэтиловым эфиром.После сушки сульфатом магния и упарива иия получается вязкое красное масло. Очистка с помощью хроматографии на колонке с использованием силикагеля и снеси петролейиы эфир 60 т 80 днэтиловый эфир (11) в качестве эпюента дает воскообразное твердое вещество (5,3 г). Данное вещество перекристаплнвовывается из смеси петролейный эфир 60-В 0 хлороформ, давая (Е)-2-стирилпиррол (1,5 г) в виде кристаллического твердого вещества, которое является нестабильны по отношению к свету.Гидрнд натрия (0,3 г,00063 моль) промывают петролейныи эфиром 60 В 0 н суспенднруют в дннетилформанмде(ДФ, 25 мл). По каплям при комнатной температуре добавляют (Е)2-стирнлпнррол (,0 г, 9,006 моль) адФ(10 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч по каплям добавляют метилбромацетат (056 мл, 0,006 иолъ)в ДМФ (5 МЛ)н Через 6 ч смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют. эфиром (30 О мл). Экстракты пронывают солевым раствором, сушат.и упаривают при пониженном давлении, давая коричневое масло. Очистка с помощью кроматотрафни-на колонке с испопьзованем силикагеля и смеси этилацетатпетролейный эфир 60-80 (1) в качествеэлюеита дает метил (2 стирилпиррол--ил/ацетат) (0,5 г, 302 выод) в виде темно-желтого аморфного твердого вещества.ВУЮТ В дмф (30 МЛ) в атмосфере азота. К нему добавляют по каплям при комнатнойтенпературе метил(2-стирнлпиррол-1-ил) ацетат (1,6 г, 0,0066 моль) и метилформат (8,2 мл, 0,13 моль) в ПФ (10 мл). Через д ч смесь вьшива ют в 200 мл насыщенного бикарбоната натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром (2 г 100 мл), затем водный слой нейтрализуют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют снова диэтиловым эфиром (2 г 100 мл). данное ЕЩЕСТЕО ПРОМЫБТСЯ СОЛЕЭЫН РЕСТБО ром, сушится и упариаается, давая метил 3-гидрокси-2-(Е)-2-стирилпирвиде ораиево-желтого масла. Данное вещество использовалось в следующей реакции без дополнительной очистки.К перемешнваемой суспензии карбоната калия (18 г, 0,013 моль) в ЩНФ(50 мл) добавляют по каплям метил 3-гидрокси-2-(Е)-2-стириппирроп-1 ил/акрнлат)(2,0 г, 0,007 д моль) в ДМФ (20 мл) После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре дрбавляется по каплям диметилсупьфат (0,63 мл, 0,006 моль) (слегка зкзотермическая. реакция). Смесь перемешивают Ь течение 16 ч, затем выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 Омл) и экстрагируют дзтиловым эфиром (2 х 100 мл). Экстракты промывают солевым раствором,сушат иупарнвают при пониженном Дав-ЛЕНИН, Давая БНЗКОЕ ОРЗНЖЕВОЕ МЕС лп. Очистка с помощью хроматографии на колонке с использованием силикагеля со смесью диэтилового эфира и бензина 60-80 (11) в качестве злит еита дает целевое соединение (700 мг,371 выход) в виде бледно-желтого ТВЕРДОГО БЭЩЕСТЕЗ, ППЗВЯЩЕГОСЯ ПрН 126128 С.(д 0 мл) и по каплям при перемешивании при комнатной температуре добавляют 2-бенэоилпиррол (10 г, 0,058 моль) вЛФ (10 мл). Смесь оставляют на 16 ч, затем охлаждают до 0 С, при этом добавляют по каплям метилбромацетат(5,д мл, 0,058 моль) в ДЫФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в теЕеиие 16 ч, затем выливают в воду(150 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 т 100 мл). Экстракты промывают солевым раствором (2 л 75 мл) суШЗТ И УПгРНВаЮТ давал метил(2-бензоил-пиррол-1-ил)ацетат (12,6-г 892) в виде коричневого масла, которое кристаллизуется при стоянии.Гидрид натрия (1,дд г, 55 в масле, 0,033 моль) промывают бензином 60-80 и суспендируют в ДШФ (15 мл). К смеси по каплям при комнатной температуре добавляют метнл(2 гбензонл пиррол-1-ил)ацетат (д,0 г,0,0165 моль)ВдМф (15 мл) и метилформиат (20,3 мл,0,33 моль). Через А ч смесь выливают э 200 мл 102 карбоната калия, промывают диэтиловым эфиром (25100 мл) Затем Водная Фаза нейтралиэуетснконЦентриронаннон.сопяной кислотой и экстрагируется диэтиловым эфиром(2100 мл). Эти экстракты проывают солевым раствором, сушат и уваривают, давая метил-3-гндрокси-2-(2-беизоилпиррол-1-ил)акрилат (3,86 г,862) в виде белого кристаллического твердого вепшства, плаеящегося при 112113 С. . К перемешиваемой суспензии карбоната калия (5,0 г, 0,037 моль) в НЮ(50 мл) добавляют по каплям метил 3-гидрокси-2-(2-бензоилпнррол-1-ил) акрилат (5,0 г, 0,0185 моль) в ДМФ ч(10 мл). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре по каплям добавляют диметилсупьфат(1,75 мл, 0.0185 моль) (слегка экзотерническан реакция). Данную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (200 мл), экстрагируют диэтиловым эфиром (2100 мл). Экстракты проьывают солевым раствором,сушат и упаривают при пониженном давлении, давая вязкое оранжевое масло. Очистка с помощью хроматографии на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента этилацетата дает целевое соединение (3,7 г, 702) в виде белого кристаллического твердого вещества, плавящегося при 7879 С.(2,0 г, 0,011 моль) и гидрохлориднад соль ацетата метилгндраэина (1,9 г,0,011 моль) подогревают в уксуснойкислоте при 90 С в течене 1,5 ч. Уксусная кислота упарнвается при пони женном давлении, и остаток нейтрали ЗУЕТСЯ НЗСЫЩЕПНЫН ВОДНЫМ ПЗСТВОРОМ бикарбоната натрия, затем экстрагируют в хлороформ (2 т 100 мл), промывают водой, сушат и упариаают при пониженном давлении давая метил (5 фенил-1-2,4-триаэол-1-ил) ацетат в виде светлого масла (2,3 г, 962). Гндрнд натрия (0,88 г, 0,018 моль,50 дисперсия в масле) проъъшают сухим бензином до-во и суспендируют в ЦМФ (15 мл). При комнатной температуре, при перемешивании на протяженн 0 мин добавляют смесь метил (5-феннл-1,2 д-триазол-1-ил)ацетата 2,0 г, 0,009 моль) и. метилформиата (1 Б,д мл, 0,18 моль) в ДФ (15 мл). Через 2 ч добавляют водный карбонатзистрагируют диэтиловым эфиром (21.т 100 мл),эатем водный слой нейтралиЗзуют концентрированной соляной кислотой, а затем экстрагируют этилацетаТОМ 3150 мл). Этилацетатнл экстракт промывают солевым раствором и сушат, ЗЗТЕН УПЗПНВЗЮТ ПРИ ПОНРШЕН нон давлении, давая метил 3-гидроксн 2-(5-фенил-1,2,ч-триаэол-1-ил)акрилат (2,2 г) в виде желтого масла.К перемешиваемой суспензии карбот ната калия (2,6 г, 0,018 моль) в ДМФ(25 мл) добавляют по каплям метил 3-гидрокси 2-(5-фенил-124-триаэол-нл)акрилат (2,2 г, 0,009,моль) в ВМФ (10 мл). После перемешивают в течение 1,5 чпрн комнатной температуре добавляют динетнлсульфат(0,87 мл, 0,009 ноль) (легкая экзотермин). данную смесь перемешивают в течение 3-ч,-затем вьшивают в воду(375 мл). Экстракты промывают солевым раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении, давая чистое масло. Очистка с помощью хроматографии на колонке ив силикагеля с использованием в качестве элюента этилацетата дает целевое соединениеРаствор хлористоводородиой соли сложного метилового эфира глицинасусной кислоте (50 мл). Полученную з результате смесь нагревают до кипения с обратим холодильником, в виде одной порции добавляют 25-диметокситетрагидофураи (6,60 г и нагревание при кипячении с обратным холодильником продолжают в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракты проэывают водой, сушат, концентрируют при пониенном давлении и перегоняют при 25 С и давлении приблизительно Е 5 торр с использованием аппарата для молекулярной перегонки, давая иетип пиррол-1 ил-ацетат (2,62 г, 382 выход)в виде бесцветной жидкости,ИК спектр (пленка).1750 см.(2,00 г) в метилформивте (д,д мл) добавляют по каплям к леремешиваемой суспензии гидрида натрия (03 В г) в сухом толуоле (0 мл), охлажденной на ледяной бане. Смесь подогревают до комнатной температуры, добавляют 2 капли сухого метанола (бурное вы-. деление гааа) и смесь. медленно нагревают до 50 С. после чего смесь становится сначала светлой, затем отлагается густое не совсем белое твердое вещество. Смесь нагревают при 50 С в течение 30 мин, охлажда ют и разбавляют эфиром. Твердое вещество отфнльтровывают промывают эфиром н частично сушат, давая белое твердое вещество (3,2 г), НК спектр(093 мл) в виде одной порции добавляют к перенешиваемой суспензии дант иого твердого вещества в ДНФ (20 илу После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь выливают в воду Н экстрагирукп эфиром. Экстракты пронываютводой, сушат н концентрируют, давая белое твердое вещество (2,35 г), которое растирают с бензином и сушат, давая целевое соединение (,73 г 661 выход) ввиде белого твердого вещества, точка плавления ВВ-89 С ИК спектр Снуйол) 1700, 635 см спектр ПНР (СдС 1 д) 377(3 Н синглет), 3,91 (ЗН, сииглет) 6,26 (2 Н, трнплет, 1 5 Гц),6,69 (2 Н, трнплет, Д 5 ГЦ) 7.51пиразола в табл. ч - производные 2 д-триаэолв полученные по предлагаемому способу.Соединения 1 испытывались против множествагрнбковых заболеваний листвы растений.Растения выращивают в компоста для горшков в мнигоршкан диаметром 4 см.испытываеме соединения преобра зовывают в преларатнвные формы или спомощью измельчения бусинками с воднымпднсперзолен Т или в виде раствора в ацетоне или смеси ацетон/этанол,который разбавляют до требуемой концентрации непосредственно перед использованием. От заболеваний листвы препаратнвиые-форьы (300 част./Млн активного ингредиента) распыляют на листву и применяют к корням растенй в почве. Опрыскивающие препараты(спреп)лрнменяют для максимального удерживания и корни дренируют до конечной нонцентрации эквивалентной приблизительно 40 млн. дол.актнвн. ингр./сухую почву. Когда опрыскивающие препараты применяют по отношению к хлебным злакам, добавляют Твин 20 для достижения окончательной концеит трацни 0,052.В случае большинства испытаний соединение применялось по отношению н почве (корням) и к листве (при опрысиивании) за один или два дня до заражения растеня болезнью. Исключение составляет испытание с ячменем,при котором растения инокулировались болезнетворными.организмами за 2 д ч до обработки. Патогенные организмы,паразитирурщие на листве, применяютспор листьев испытываемх растений. После инокулирования растения понещают в соответствующие условия окружающей среды для обеспечения возможности проникновения инфекции. а затем инкубнруют до тех пор, пока заболевание не готово для 0 ЦЕНКН- ПЕРИОД между ннонупицией и оценкой варьируется от 4 до 1 д дн. в зависимости от заболеваний и окружающей среды.Борьбу с заболеванием регистрируют по-следующей шкале д ОТСУТСТВИЕ заболевания 3 следы - 52 заболевания от необработанных растений 3 6-251 заболевания от необработанных растений 1 26-592 заболеванияот необработанных растений О - 601002 заболевания от необработанньж растений - испытаний не-лроводнлисъ. Результаты испытаний представлены в табл. 5 - 7.Проведены также следующие испытания.испытуеме соединения готовили е шаровой мельнице с водным дисперсолом Т или в виде растворов в ацетоне или ацетон-этаноле. Их разбавляли до 100 млн долей водой и аликвоты по 25 мл вносили в чашки Петри. Аликвоты дополнительно разбавляли до 25 млн долей (активного компонента) картофельным агаром с декстрозой.Чаши засевали патогенным грибами,используя либо суспензию-спор или мицелиальную массу, и затем выдерживают при соответствующих температурах(1925 С). Контроль роста проводили через два дня, используя индексы 0,2 или 4. Результаты испытаний приведены в табл. 8. (Св С 1 аооврот 1 цщ Зрпаетоарегшцт, Рр- ц 11 о 1 а 11 а Рц 11 ц 1 илз А - А 1 сепаг 1 а Тепц 15 Аи АвреЬ 3111 о 5 Ы 1 дег Ту - Тгйспооегша Ч 1 г 1 е РЦ - Реп 1 с 1111 цш В 131 Еасыт,Ст - Со 11 еот 1 слцш Мцзае, Бс - Восут 15 С 1 пегеа Рс - Роза 1 цш Сц 1 шоваш, Со - Сеог 1 сЬош сапа 1 аит Ча Чегс 1 с 1111 цш А 1 Ьо-Асгцш, Рс - РЬусорЬспога С 1 ппашош 1,Сс - Со 11 еост 1 спит Сойбеапит, СЬ - Рзецоосесо 5 роге 11 а Бетрост 1 сЬо 1 пеа, СЬ Сегсоарога Ве 1 со 1 а Бп - ЗерЕот 1 а Ыооотцш).Таким образом даннй способ позволяет получать новые метилоаые эфиры 2-гетарил-3-метоиснакриловой кислоты, обладающие фуигнцидной активностью.Способ получения метиловът эфиров 2-гетарпл-3-метоксиакриловой кислоты общей формулы