Способ получения L-фенилэфрина гидрохлорида

КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) В заявке описывается более эффективный в сравнении с уровнем техники способ получения фенилэфрина гидрохлорида 3 в промышленном масштабе, осуществляемый путем асимметрического гидрирования как основной стадии способа и дальнейшими операциями в соответствующей последовательности, при этом в качестве каталитической системы применяют родиевый катализатор(73) Брингер Ингельхайм Фарма ГмбХ энд Ко. КГ 13026 Настоящее изобретение относится к более эффективному способу получения -фенилэфрина гидрохлорида путем катализированного родием асимметрического гидрирования в промышленном масштабе.-фенилэфрин относится к числу часто применяемых в фармацевтике аналогов адреналина и представляет значительный интерес с коммерческой точки зрения. -фенилэфрин применяют в фармацевтике в виде его гидрохлорида, при этом он действует в качестве симптомиметика при терапии гипотонии и в качестве сосудосуживающего средства в офтальмологии и ринологии. Химическую структуру -аминоспирта -фенилэфрина можно представить следующей формулой К известным из уровня техники способам получения -фенилэфрина гидрохлорида относится асимметрическое гидрирование прохирального бнзилмтил-2-мин-мбнзилкицтфннгидлид формулысогласно 30 (1989), с. 367-370,соответственно . . . 43 (5) (1995), с. 738-747(1989), с. 367-370 асимметрическое гидрирование 3 бензилокси-2-(-бензилметил)аминоацетофенонгидрохлорида в качестве субстрата под действием водорода в присутствии (СО)С 2/(2,4)-4(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-метиламинопирролидина в качестве катализатора. Непосредственно после фильтрации и концентрирования реакционной смеси бензильную азотную защитную группу отщепляют и в качестве целевого продукта получают фенилэфрин. При этом наряду с-энантиомером образуется -энантиомер, представляющий собой нежелательную примесь в количестве, по меньшей мере, 7,585 ее (энантиомерный избыток). При осуществлении этой реакции катализатор, в пересчете на субстрат, необходимо использовать в молярном соотношении 12000. 2 Главный недостаток указанного способа состоит в невозможности очищать полученный -фенилэфрин экономичным образом до той степени чистоты, по меньшей мере, 98 ее, которая требуется для его применения в качестве лекарственного средства. В другой из вышеназванных публикаций - .. . 43 (5) (1995), с. 738-747 - указывается,что предпочтительным для асимметрического гидрирования является молярное соотношение между субстратом и катализатором порядка 10001. Однако для получения -фенилэфрина в промышленном масштабе описанный в уровне техники способ, в силу ряда присущих ему недостатков, непригоден. Во-первых, несмотря на использование на стадии асимметрического гидрирования больших количеств катализатора, не удается получать продукт в виде только -энантиомера с достаточной степенью чистоты, который можно было бы непосредственно применять в фармацевтических целях без проведения дорогостоящих операций по его очистке, а получают смесь требуемого продукта с относительно высокой долей загрязняющего его энантиомера. Во-вторых,именно для получения фенилэфрина в промышленном масштабе неприемлемо с экономической точки зрения относительно продолжительное время реакции асимметрического гидрирования порядка 20 ч, поскольку это связано с очень высокими материально-техническими затратами и довольно значительным риском касательно безопасности. Описание изобретения Как указывалось выше, настоящее изобретение относится к новому, более эффективному способу получения -фенилэфрина путем асимметрического гидрирования, при этом предусматривалось устранение известных из уровня техники, соответственно вышеназванных трудностей и недостатков. Одной из важных принципиальных задач изобретения является разработка способа, который обеспечивал бы возможность получения фенилэфрина гидрохлорида с высокой степенью оптической и химической чистоты. Тем самым предполагалось, в частности, минимизировать опасность загрязнения лекарственных средств, содержащих -фенилэфрин гидрохлорид в качестве активного вещества, нежелательным -энантиомером. Еще одной задачей изобретения является разработка способа, с помощью которого -фенилэфрин можно было бы получать практически в виде чистого энантиомера простым путем. Другая задача изобретения состоит в том, чтобы обеспечить возможность получения -фенилэфрина с помощью стереоселективного способа с целью исключить необходимость в проведении операций,при которых хиральные промежуточные соединения, соответственно хиральный конечный продукт-фенилэфрин, получают в виде рацемата примерно в том же количестве, что и соответствующий антипод. Еще одной задачей способа по изобретению является существенное сокращение продолжительно 13026 сти гидрирования, необходимого для получения При молярном соотношении между катализатофенилэфрина гидрохлорида, в частности, с целью ром и субстратом порядка 11000 по способу, сосущественно снизить затраты и опасности, связан- гласно изобретению, исходя из бензиладрианона (ные с использованием водорода под высоким дав- бензилметил-2-амино-млением. гидроксиацетофенонгидрохлорида) 1 получают бенЕще одна задача настоящего изобретения состо- зиладрианолгидрохлорид 2 уже с оптической чистоит в том, чтобы предложить специалистам такой той 92 ее (реакционная схема). В результате переспособ получения -фенилэфрина, с помощью ко- вода этого бензиладрианолгидрохлорида 2 в своторого это требуемое в больших количествах актив- бодное основание и последующего осаждения этого ное вещество можно было бы получать, исходя из основания из смеси аммиака, метанола и воды, опполучаемых простым путем эдуктов по рентабель- тическую чистоту таким простым и очевидным пуной технологии. тем удается повысить даже до более чем 99 ее. Неожиданным образом было установлено, что - Затем это обладающее достаточной для применения фенилэфрин гидрохлорид можно получать с исклю- в фармацевтических целях оптической чистотой чительно высокой оптической чистотой из - промежуточное соединение переводят на послебензилметил-2-амино-мдующей стадии в -фенилэфрин гидрохлорид 3. Точный механизм катализируемого родием гидроксиацетофенонгидрохлорида 1 путем асимметрического гидрирования в присутствии асимметрического гидрирования до настоящего времени не известен. Сказанное относится прежде 2/(2,4)-4-(дициклогексилфосфин)-2(дифенилфосфинометил)-всего к взаимодействию -бензилметил-2 метиламинокарбонилпирролидина в качестве ката- амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида 1 с волитической системы при предусмотренной соответ- дородом при катализе с использованием каталитиственно последовательности проводимых операций. ческой системы, состоящей из 2 и Используемое в вышеприведенной общей формуле (2,4)-4-(дициклогексилфосфин)-2 каталитической системы сокращениеобозна- (дифенилфосфинометил)-метиламинокарбонилпирролидина. чает циклооктадиен. Реакционная схема Далее было установлено, что вопреки существующему подходу, согласно которому при асимметрическом гидрировании для достижения высокого выхода, соответственно высокой степени оптической чистоты предусматривается использовать катализатор и субстрат - как это очевидно из уровня техники - в соотношении порядка 11000, такое соотношение является далеко не оптимальным. В способе по изобретению это соотношение можно резко снизить в 10-100 раз. Несмотря на такое значительное уменьшение количества катализатора,образующийся при асимметрическом гидрировании промежуточный продукт 2 и тем самым в конечном счете -фенилэфрин удается получать тем не менее с заметно более высоким оптическим выходом по. сравнению со способом, известным из уровня техники. Так, например, даже при концентрации катализатора 110000 -фенилэфрин можно получать с оптическим выходом 88 ее. Благодаря снижению количества катализатора существенно упрощается очистка продукта. Кроме того, уменьшение количества катализатора и использование коммерчески доступного-бензилметил-2-амино-мгидроксиацето-фенона 1 в качестве эдукта позволяют заметно снизить затраты при получении фенилэфрина по новому способу. Помимо этого, благодаря новому способу, продолжительность реакции асимметрического гидрирования удается снизить по сравнению с уровнем техники практически на 75 . Этот фактор особен 3 13026 но важен, учитывая материально-технические затраты и технику безопасности, предусматриваемые для получения -фенилэфрина в промышленном масштабе. К преимуществам предлагаемого в изобретении способа следует отнести и возможность отказаться от необходимости защищать фенольную гидроксильную группу в 2-аминокетоне 1 и тем не менее успешно превращать последний в хиральный 2 аминоспирт 2 путем асимметрического гидрирования с использованием одной из каталитических систем по изобретению. Кроме того, предлагаемый способ благодаря очистке на стадии бензиладрианола 2 дает возможность получать -фенилэфрин с высокой степенью чистоты. Согласно реакционной схеме коммерчески доступный -бензилметил-2-амино-м-гидроксиацетофенон 1 на первой стадии в присутствии хирального родиевого катализатора подвергают взаимодействию с водородом при давлении в пределах от 10 до 100 бар, предпочтительно от 10 до 50 бар и наиболее предпочтительно при давлении 20 бар с получением -бензилфенилэфрина гидрохлорида 2. Согласно изобретению, в качестве катализатора применяют 2 и хиральный, бидентатный фосфиновый лиганд. Предпочтительно применять в качестве катализатора(2,4)-4(дициклогексил-фосфин)-2(дифенилфосфинометил)метиламинокарбонилпирролидин (-МССРМ). Получение этого катализатора известно из уровня техники (см. заявки ЕР-А 0251164 и ЕР-А 0336123). Катализатор может быть представлен и в иммобилизованном на полимере виде, например в случае, когда хиральный лиганд (2,4)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)метиламинокарбонилпирролидин иммобилизован, например на полимере через фенильные группы. При этом использование таких иммобилизованных на полимере лигандов не исключает вместе с тем возможности применять и не иммобилизованные на полимере лиганды. В отношении иммобилизованных на полимере катализаторов следует отметить, что они являются предпочтительными, поскольку, прежде всего, обеспечивают беспроблемную очистку продукта. Катализатор применяют либо в виде предварительно приготовленного, не содержащего кислород раствора 2 и лиганда, либо его готовятиз 2 и лиганда в присутствии бензилметил-2-амино-мгидроксиацетофенонгидрохлорида 1 без доступа кислорода в атмосфере защитного газа или в атмосфере водорода. Молярное соотношение между -бензил-метил-2-амино-мгидроксиацетофенонгидрохлоридом 1 и катализатором в способе по изобретению составляет от 50001 до 1000001, предпочтительно от 50001 до 200001 и особенно предпочтительно примерно 100001. 4 Гидрирование осуществляют при температуре реакции в интервале от примерно 40 до 100 С. Предпочтителен интервал температур от 40 до 60 С и особенно предпочтителен интервал от 50 до 55 С. В качестве реакционной среды могут использоваться как протонные растворители, такие, например, как спирты и/или вода, так и апротонные полярные растворители, такие, например, как простые эфиры и/или амиды, соответственно лактамы и/или их смеси. Ко всем растворителям необязательно можно добавлять воду. В качестве протонных растворителей предпочтительно применять разветвленные или неразветвленные С 1-С 8 алканолы. Особенно предпочтительны низшие спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол либо их смеси. Особенно предпочтительно в качестве реакционной среды использовать метанол, при этом метанол либо другие спирты, или растворители необязательно могут содержать воду. В качестве апротонных растворителей пригодны простые полярные эфиры, такие, например, как тетрагидрофуран или диметоксиэтиловый эфир, или амиды, такие, например, как диметилформамид, или лактамы, такие,например, как -метилпирролидон. Предпочтительно применять такие растворители, которые проявляют минимальную способность к воспламеняемости. Поскольку эдукт 1 представлен в виде гидрохлорида, его за счет добавления основаниясначала переводят в свободное основание с целью повысить растворимость. В качестве основания могут использоваться органические либо неорганические основания как в виде твердых веществ, так и в виде растворов, например, в виде водных растворов. В качестве неорганических оснований пригодны способные к щелочной реакции соли щелочных металлов или гидроксиды щелочных металлов. Наряду с гидроксидами щелочных металлов предпочтительно применять гидрокарбонаты либо карбонаты щелочных металлов. Наиболее предпочтительными для этих целей являются а 2 СО 3, К 2 СО 3, , ,КОН и аНСО 3. Изобретение включает также применение других способных к щелочной реакции веществ, равно как и других веществ, с помощью которых гидрохлорид 1 можно переводить в свободное основание и которые известны из уровня техники. В качестве органических оснований пригодны,прежде всего, трет-алкиламины либо треталкилариламины. Предпочтительно применять триалкиламины с разветвленными или неразветвленными С 1-С 5 алкильными остатками. В качестве наиболее предпочтительных зарекомендовали себя среди прочих триэтиламин и диизопропилэтиламин. При определенных условиях реакцию можно проводить также в присутствии оснвных полимеров, содержащих, например, трет-аминофункциональные группы. Асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении в диапазоне от более 1 бара до максимум 100 бар, предпочтительно от 10 до 50 бар и 13026 наиболее предпочтительно при давлении порядка 20 бар. Реакцию целесообразно проводить в условиях,исключающих доступ кислорода, предпочтительно в атмосфере инертного газа, в частности, в атмосфере водорода. При этом отбор водорода для гидрирования не обязательно производить из этой атмосферы, в которой протекает реакция. Водород можно получать такжев растворенном виде из соответствующих источников. К таким источникам водорода относятся, например, формиат аммония, муравьиная кислота и другие формиаты, гидразины в присутствии ионов металла, таких как 2 /3, а также иные источники водорода, известные из уровня техники. Продолжительность реакции по осуществлению асимметрического гидрирования, вплоть до ее завершения, составляет от 2 до 8 ч, предпочтительно от 4 до 6 ч и наиболее предпочтительно 4 ч. Превращение -бензилфенилэфрина 2 в фенилэфрин гидрохлорид 3 осуществляют путем катализируемого палладием, способствующего гидрированию дебензилирования. При этом к используемой при асимметрическом гидрировании реакционной смеси без последующей переработки можно примешивать палладиевый катализатор (метод А). Согласно этому методу к используемому при асимметрическом гидрировании раствору непосредственно после реакции примешивают активированный уголь и раствор хлорида палладия и гидрируют при давлении от выше 1 бара до 5 бар, предпочтительно при давлении 2-3 бара. Дальнейшую переработку проводят по методам, известным из литературы. Предпочтительно, однако, сначала из используемого при асимметрическом гидрировании раствора путем простой переработки и кристаллизации выделять бензилфенилэфрин 2 в виде сырого продукта и после этого в растворенном виде вводить в реакцию катализируемого палладием дебензилирования с помощью водорода под давлением(метод Б, см. примеры). Неожиданным образом было установлено, что требуемое по завершении асимметрического гидрирования разделение энантиомеров на стадии -бензилфенилэфрина 2 удается осуществлять значительно эффективнее и более просто, чем на стадии -фенилэфрина, соответственно гидрохлорида 3. Ниже предлагаемый в изобретении способ более подробно поясняется на примерах его осуществления. Для специалистов совершенно очевидно, что эти примеры служат лишь для иллюстрации способа и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Примеры Приготовление раствора катализатора В 2 л дегазированного метанола в атмосфере защитного газа вводят 4,3 г дихлоро-бис(циклоокта 1,5-диен)родия (1) и 9,4 г - (2,4)-4(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)-метиламинокарбонилпирролидина и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Асимметрическое гидрирование -бензил-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорида 1 с получением -бензилфенилэфрина 2 В автоклав объемом 500 л предварительно загружают 80 кг -бензилметил-2-амино-мгидроксиацетофенонгидрохлорида 1, 0,58 кг триэтиламина и 240 л метанола, дегазируют и смешивают с вышеописанным раствором катализатора. Затем нагревают до 50-55 С и за счет водорода создают давление в 20 бар. По истечении примерно 4 ч гидрирование полностью завершается. Последующее превращение-бензил-фенилэфрина 2 в -фенилэфрин гидрохлорид 3 Метод А К вышеописанному гидрируемому раствору в другой емкости объемом 500 л примешивают 0,8 кг активированного угля и приблизительно 69 г палладия в виде раствора его хлорида и гидрируют при давлении Н 2 2 бара. По завершении реакции смесь растворителей отгоняют под вакуумом и смешивают с примерно 80 л воды. После этого с помощью 50 -ного раствора карбоната калия при температуре порядка 65 С доводят до рН примерно 9,5 и раствор охлаждают до 10-15 С. Кристаллический осадок отделяют и промывают приблизительно 100 л Н 2 О. Сырое основание вводят в примерно 120 л воды, с помощью концентрированной соляной кислоты (приблизительно 18 л) рН доводят до значения порядка 6,5 и нагревают до 50-60 С. Затем к раствору примешивают активированный уголь (2,4 кг) и фильтруют. После этого рН доводят до 2,5-3,0 и основную часть воды отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют сначала в примерно 145 л изопропанола, после чего концентрируют до объема порядка 100 л и охлаждают до 10-15 С. Выпавший в виде кристаллов -фенилэфрин гидрохлорид 3 отделяют и путем центрифугирования и сушки из него удаляют изопропанол. В результате получают фенилэфрин гидрохлорид 3 с выходом около 40 кг(приблизительно 71 в пересчете на -бензил-метил-2-амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлорид 1) с химической чистотой 99 и оптической чистотой 96 ее. Метод Б Вышеописанный гидрируемый раствор отгоняют под вакуумом, затем примешивают 118 л воды, нагревают до 50-60 С и смешивают с активированным углем. После отделения активированного угля добавляют приблизительно 80 л воды и 235 л метанола и нагревают до 35-45 С. После этого к раствору примешивают примерно 57 л концентрированного раствора аммиака и охлаждают до температуры в интервале 15-25 С. Образующийся кристаллический осадок отделяют, промывают примерно 100 л воды и сушат. В результате получают около 57 кг бензилметил-2-амино-м-гидроксиацетофенона в виде свободного основания. К этому основанию примешивают примерно 114 л воды, 18 л концентрированной соляной кислоты (рН приблизительно 5,5-6,5) и примерно 57 г палладия (в виде палладия на угле) и гидрируют при 55-65 С и при давлении Н 2 2 бара. По завершении реакции (1-2 ч), образо 5 13026 вавшийся толуол подвергают азеотропной перегонке с использованием воды. Затем раствор смешивают с активированным углем, фильтруют и устанавливают на рН 3,4-3,6, после чего отгоняют приблизительно 110 л воды. Остаток растворяют в примерно 150 л изопропанола и охлаждают до 15-20 С. Выпавший в виде кристаллов продукт отделяют и сушат. После сушки получают около 38 кг фенилэфрина гидрохлорида 3. Маточный раствор отгоняют под вакуумом, вплоть до образования остатка, затем растворяют в приблизительно 20 л воды, с помощью концентрированной соляной кислоты доводят до рН 6,2-6,5, смешивают с активированным углем, фильтруют и затем доводят до рН 3,4-3,6. После этого растворитель удаляют перегонкой, остаток растворяют в примерно 15 л изопропанола и повторно кристаллизуют. После отделения и сушки получают около 4,5 кг -фенилэфрина гидрохлорида 3. Общий выход последнего составляет приблизительно 42,5 кг (76 в пересчете на бензилметил-2-амино-мгидроксиацетофенонгидрохлорид 1). Химическая чистота продукта превышает 99 , а его оптическая чистота превышает 99 ее. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения -фенилэфрина гидрохлорида 3, отличающийся тем, что исходя из прохирального-бензилметил-2-амино-мгидроксиаце-тофенонгидрохлорида 1 в качестве эдукта на первой стадии осуществляют а) асимметрическое гидрирование в присутствии 2 и хирального, бидентатного фосфинового лиганда,такого как(2,4)-4(дициклогексилфосфин-2)-(дифенилфосфинометил)-метиламинокарбонилпирролидин, в качестве каталитической системы и растворителя и на второй стадии осуществляют б) восстановительное дебензилирование с использованием палладия и водорода. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что(2,4)-4-(дициклогексилфосфин)-2-(дифенилфосфинометил)метиламинокарбонилпирролидин иммобилизован на полимере. 3. Способ по любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в интервале температур от 40 до 100 С. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в интервале температур от 40 до 60 С. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в интервале температур от 50 до 55 С. 6. Способ по любому из предыдущих пунктов,отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении в пределах от выше 1 до 100 бар. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении в пределах от 10 до 50 бар. 6 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют при давлении 20 бар. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в протонном растворителе. 10. Способ по любому из предыдущих пунктов,отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в разветвленном или неразветвленном С 1-С 8 алканоле в качестве растворителя. 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что асимметрическое гидрирование осуществляют в метаноле, этаноле, н-пропаноле и/или изопропаноле в качестве растворителя. 12. Способ по любому из пп. 9-11, отличающийся тем, что используемый для асимметрического гидрирования растворитель содержит воду. 13. Способ по любому из предыдущих пунктов,отличающийся тем, что молярное соотношение между-бензилметил-2-амино-мгидроксиацето-фенонгидрохлоридом 1 и родиевым катализатором при асимметрическом гидрировании составляет от 50001 до 1000001. 14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что молярное соотношение между -бензилметил-2 амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлоридом 1 и родиевым катализатором при асимметрическом гидрировании составляет от 50001 до 200001. 15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что молярное соотношение между -бензилметил-2 амино-м-гидроксиацетофенонгидрохлоридом 1 и родиевым катализатором при асимметрическом гидрировании составляет приблизительно 100001. 16. Способ по любому из предыдущих пунктов,отличающийся тем, что родиевый катализатор для асимметрического гидрирования применяют в виде предварительно приготовленного раствора. 17. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что родиевый катализатор для асимметрического гидрирования получают. 18. Способ по любому из предыдущих пунктов,отличающийся тем, что реакцию асимметрического гидрирования осуществляют в течение 2-8 часов. 19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что реакцию асимметрического гидрирования осуществляют в течение 4-6 часов. 20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что реакцию асимметрического гидрирования осуществляют в течение приблизительно 4 часов. 21. Способ по любому из предыдущих пунктов,отличающийся тем, что по завершении реакции асимметрического гидрирования реакционный раствор смешивают с активированным углем и раствором хлорида палладия и в присутствии водорода подвергают восстановительному дебензилированию при давлении водорода порядка 2 бар и затем выделяют продукт реакции. 22. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что по завершении асимметрического гидрирования после стадии а) по п. 1 образовавшийся -бензилфенилэфрин 2 выделяют в виде сырого продукта, затем его растворяют в воде при 13026 значении рН 5-7 и смешивают с палладием на угле,после чего раствор подвергают дебензилированию при давлении водорода 1-5 бар и в завершение выделяют продукт реакции.