Способ лечения сахарного диабета 2 типа у больных с нарушением вегетативного статуса

(51) 61 38/00 (2009.01) 61 5/50 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ быть использовано для лечения сахарного диабета 2 типа. Способ лечения сахарного диабета 2 типа у больных с нарушением вегетативного статуса включает комплексное введение основных препаратов, корректирующих углеводный обмен и дополнительное введение препарата мелатонин в дозе не более 0,75 мг в сутки, однократно на ночь за 30- 60 мин перед сном, в течение 1 месяца. Предлагаемый способ лечения приводит к компенсации углеводного обмена (увеличивает синтез инсулина), улучшает клиническую картину и нормализует гемодинамические параметры электрокардиосигнала, функциональное состояние парасимпатической и симпатической систем и синхронизацию биологических ритмов.(72) Тулемисова Гильмира Ерназаровна Идрисов Алишер Саугабаевич Абылайулы Жангентхан(73) Республиканское государственное казенное предприятие Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней Министерства здравоохранения Республики Казахстан(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЕМ ВЕГЕТАТИВНОГО СТАТУСА 23377 Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням и эндокринологии, и может быть использовано для лечения сахарного диабета 2 типа. В данное время нозологическое заболевание сахарный диабет 2 типа включает множество различных состояний, проявляющихся хронической гипергликемией,приводящей к нарушению углеводного обмена в первую очередь гиперосмолярная кома(синдром гипергликемической дегидротации), диабетичекий кетоацидоз или гиперосмолярная кома,гипергликемия, синдром Сомоджи, гипергликемия(синдром постгипогликемической гипергликемии) после ночной гипогликемии. Известен способ лечения сахарного диабета 2 типа при недостаточной секреции инсулина,включающий введение сахароснижающих препаратов из группы так называемых секретогогов,например манинила(глибенкламида). Балаболкин М.И., Клебанов Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений. М. Медицина, 2005. - с.351-361. Недостатком известного способа лечения является то, что стимуляция секреции инсулина в последующем истощает-клетки островков Лангерганса, что приводит к инсулинопотребной фазе заболевания, то есть к необходимости постоянных инъекций синтезированного (готового) инсулина извне. Известен способ лечения сахарного диабета 2 типа основанный на снижении инсулинорезистентности тканей-мишеней,при достаточной секреции инсулина поджелудочной железой, включающий введение препаратов группы бигуанидов, например медформина (сиафора,глюкофаша). Они не оказывают стимулирующего действия на секрецию инсулина, но обладают способностью потенцировать его эффект на рецепторном и пострецепторном уровнях. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. // М. Медицина.-2000.-с.423515. Недостатком известного способа лечения является то, что для данной группы препаратов имеется большое количество абсолютных противопоказаний к применению беременность,лактация, острые воспалительные заболевания,хирургические вмешательства, нефропатия стадии,хронические заболевания,сопровождающиеся тканевой гипоксией,заболевания гепатобилиарной системы или наличие нарушения обменных процессов в печени, пожилой возраст. Помимо этого бигуаниды обладают рядом побочных эффектов выражающихся в молочнокислом ацидозе, аллергических кожных реакциях, диспепсических явлениях, обострении диабетической полинейропатии (из-за уменьшения абсорбции витамина В в тонкой кишке). Известен способ лечения сахарного диабета 2 типа,включающий использование группы лекарственных средств, так называемых барьерных 2 препаратов, например акарбозы (глюкобай),применяемых с целью уменьшения всасывания глюкозы из ЖКТ. Абылаев Ж.А, Голубятникова Г.А., Тулемисов Е.У. и др. Медикаментозные пути коррекции нарушений микроциркуляции при сахарном диабете. Методические рекомендации.-Алма-Ата.1984 г. - с.11-12. Недостатком данного способа лечения является то, что эти средства не приводят к стабильной компенсации углеводного обмена. Наиболее близким к заявляемому является способ лечения сахарного диабета 2 типа,включающий комплексное введение основных препаратов, корректирующих углеводный обмен, в частности групп секретогоговбигуанидов или синтетайзеров, либо секретогоговингибиторы альфа-глюкозидаз и/или регуляторов постпрандиальной гликемии. Балаболкин М.Н. Диабетология. - М. Медицина, 2000. с. 482 - 584. Недостатком данного способа является то, что при лечении сахарного диабета 2 типа основными препаратами, корректирующими углеводный обмен,не всегда достигается компенсация диабета и препараты обладают рядом побочных эффектов,усиливающихся при применении их в комплексе,что снижает их эффективное использование. В целом ни один из этих препаратов не влияет на биоритмологическое восстановление синтеза инсулина поджелудочной железой. Задачей изобретения является разработка способа лечения сахарного диабета 2 типа. Технический результат - предлагаемый способ лечения оказывает стимулирующее влияние на поджелудочную железу, увеличивает синтез инсулина,предупреждает возникновение диабетических осложнений. Кроме того,восстановление уровня мелатонина в крови в пределах физиологической нормы у больных сахарным диабетом 2 типа с нарушением вегетативной нервной системы, приводит к нормализации биоритмов в организме,гемодинамических показателей на основе оценки электрокардиосигнала, с улучшением параметров баланса деятельности парасимпатической и симпатической систем. Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения сахарного диабета 2 типа, включающем комплексное введение основных препаратов, корректирующих углеводный обмен,отличительной особенностью,согласно изобретению является то, что больным с нарушением вегетативного статуса дополнительно вводят препарат мелатонина в дозе не более 0,75 мг в сутки, однократно за 30 - 60 мин перед сном, в течение 1 месяца. Нейропептид мелатонин синтезируется в эпифизе и клетках . В основу названия этого класса эндокринных элементов была положена способность данных клеток накапливать предшественников биогенных аминов,декарбоксилировать их и вырабатывать пептидные 23377 гормоны, сокращенно. Известно, что мелатонин в эксперименте снижает толерантность к глюкозе увеличивает уровень инсулина в крови. Так, при удалении эпифиза у экспериментальных животных ускоряется развитие аутоиммунного диабета, тогда как введение мелатонина (подкожное или с питьевой водой) оказывает защитный эффект. То есть мелатонин обладает эффектом, нормализующим углеводный обмен и стимулирующим синтез инсулина Арушанян Э.Б. Уникальный мелатонин. Ставрополь. Из-во СтГМА. -2006. с.112-116 Доказано также, что у больных сахарным диабетом, осложненным нарушением вегетативного статуса, исчезает циркадный ритм мелатонина. Так же бесспорно повышение уровня гликемии при нарушениях выработки адреналина, кортизола и других контринсулярных гормонов, связанных со стрессовыми ситуациями. Эпифиз принимает активное участие в формировании адаптационного синдрома при стрессорных воздействиях на организм. При этом активация эпифиза направлена на стабилизацию гемодинамических показателей и водно-солевого обмена при взаимосвязанном действии гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы и эпиталамо-эпифизарнонадпочечникового комплекса. Нарушения вегетативной нервной системы(ВНС),проявляющиеся дисбалансом биологических ритмов, приводят ко многим патологическим состояниям, в том числе к хроническим гипергликемиям. Хорошо известно место гипоталамуса, как центра интеграции вегетативного отдела нервной системы и эндокринной системы основных исполнительных звеньев, реализующих влияние ЦНС на внутреннюю среду организма. Принимая во внимание прямое влияние гипоталамогипофизарной системы на железы внутренней секреции с одной стороны, и вегетативную их иннервацию с другой стороны, можно говорить о двойном контроле их функционального состояния. С учтом влияния М как на организм в целом(биоритмологические,антиоксидантные и иммуномодулирующие эффекты), так и на сердечнососудистую систему в частности, (усиление гипотензивного действия, ряда антигипертензивных препаратов разных фармакологических классов),является перспективным применение мелатонина в эндокринологической практике при сахарном диабете 2 типа. Имеющиеся данные показывают влияние мелатонина на клиническую картину,гемодинамические изменения электрокардиосигнала, параметры функционального состояния парасимпатической и симпатической систем при сахарном диабете у больных с нарушением вегетативной нервной системы. Способ осуществляется следующим образом. Комбинированная терапия с мелатонином проводится на фоне раннее получаемой стандартной пероральной сахароснижающей терапии пациентам с сахарным диабетом, у которых не было достигнуто компенсации обменных процессов На основании данных компьютерной диагностики состояния ВНС на программноаппаратном комплексе Омега - Динамика выявляются показатели сердечной деятельности, в зависимости от изменений со стороны симпатического и парасимпатического отделов ВНС с интерпретацией нарушений биоритмологических параметров. При выявлении нарушений вегетативного статуса больному дополнительно проводят курс кратковременной гормонозаместительной терапии препаратом мелатонин в физиологической дозе 0,75 мг в сутки, которую вводят однократно за 30 60 мин перед сном, длительность терапии 1 месяц. Предлагаемая дозировка препарата выше максимального физиологического ночного уровня мелатонина в 2-4 раза. Использование препарата мелатонин в дозе 0,75 мг в сутки позволяет достигнуть физиологического уровня,если применять в виде кратковременного курса гормонозаместительной терапии в течение одного месяца. Препарат зарегистрирован Фармацевтическим комитетом Министерства здравоохранения Республики Казахстан и утвержден приказом председателя Комитета фармации МЗ РК 25 от 20.02.2008 года. Эффективность предлагаемого способа подтверждается экспериментальными и клиническими данными. Материал исследования - пациенты, страдающие сахарным диабетом 2 типа с диабетическими ангиопатиями(артериальной гипертензией,диабетической нефропатией и макроангиопатией нижних конечностей) - 80 человек, контрольная группа (практически здоровые лица) - 30 человек. Метод исследования - система комплексного компьютерного исследования на программноаппаратном комплексе Омега-М,предназначенном для анализа биологических ритмов человека,выделяемых из электрокардиосигнала в широкой полосе частот,позволяющего определять уровень и резервы сердечно-сосудистой системы, вегетативной и центральной регуляции. Основу метода составляет новая информационная технология анализа вариабельности сердечных ритмов - фрактальная нейродинамика. Индекс вегетативного равновесия(ИВР) указывает на соотношение между активностью симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, нормативные показатели от 35 до 145. Показатель адекватности процессов регуляции(ПАПР) отражает соответствие между активностью парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и ведущим уровнем функционирования синусового узла, в норме от 15 до 50. Вегетативный показатель ритма (ВПР) позволяет судить о вегетативном балансе по оценке активности автономного контура регуляции. Чем выше 3 23377 активность, т.е. чем меньше величина ВПР, тем в большей мере вегетативный баланс смещен в сторону преобладания парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (норма составляет 0,25 - 0,6). Индекс напряжения (ИН) регуляторных систем отражает степень централизации управления сердечным ритмом (в норме 10 - 100).- средняя длительность интервалов - и обратная величина этого показателя - средняя числа сердечных сокращений (ЧСС). Показательотражает конечный результат многочисленных регуляторных влияний на синусовый ритм сложившегося баланса между парасимпатическим и симпатическим отделами вегетативной нервной системы стандартное отклонение величин нормальных интервалов. является интегральным показателем, характеризующим вариабельность ритма сердца в целом, и зависит от влияния на синусовый узел парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы. Увеличение или уменьшение этого показателя свидетельствует о смещении вегетативного баланса в сторону преобладания одного из отделов.- стандартное отклонение разностей интервалов - от их средней арифметической. 50 - число пар последовательных интервалов, различающихся более чем на 50 мс. Мода (Мо) - это наиболее часто встречающееся значение . Оно указывает на доминирующий уровень функционирования синусового узла. При симпатотонии мода минимальна, при ваготонии максимальна. В норме значение моды колеблется от 0,7 до 0,9. Амплитуда моды (АМо) - отношение количества- интервалов со значениями, равными Мо к общему количеству- интервалов в процентах. Данный показатель отражает степень ригидности ритма. Его нормальные значения равны 30-50. Увеличение Амо свидетельствует о преобладании симпатических влияний на синусовый узел и значительной ригидности ритма. При ваготонии данный показатель имеет тенденцию к уменьшению. Вариационный размах (ВР) - вычисляется как разница между максимальным и минимальным значениями- интервалов (ширина основания гистограммы). ВР рассматривают как парасимпатический показатель, чем он выше, тем более выражено влияние вагуса на ритм сердца. Нормальные значения ВР - от 0,15 до 0,45.-- триангулярный индекс вариабельности ритма сердца, вычисляется по гистограмме, построенной с интервалом в 8 мс,путем деления общего числа анализируемыхинтервалов на частоту встречаемости ,соответствующего моде. Высокие частоты (- ) - 0,15 0,40 Гц. Преимущественная роль парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в формировании колебаний данного диапазона частот. Низкие частоты (- ) - 0,04 - 0,15 Гц. Физиологическая интерпретация данного показателя неоднозначна. Считается, что на мощность в этом диапазоне частот влияют как изменение тонуса парасимпатического, так и симпатического отделов нервной системы. Соотношение симпатических и парасимпатических влияний характеризуется отношением мощностей / . При этом значительное возрастание этого показателя свидетельствует о повышении тонуса симпатического отдела и наоборот. Результаты статистического анализа, анализа гистограммы,спектрального анализа вариабельности ритма сердца приводятся в соответствии со Стандартами измерения,физиологической интерпретации и клинического использования вариабельности сердечного ритма разработанными группой экспертов Европейской ассоциации кардиологии и Североамериканской ассоциации ритмологии и электрофизиологии. Результаты исследования Таблица Показатели вариационного анализа ритмов сердца больных сахарным диабетом 2 типа и практически здоровых лиц. Группы показатели ИВР ВПР ПАПР ИН Больные сахарным Больные сахарным диабетом 2 типа до диабетом 2 типа лечения -80 после лечения 80 М М 491,120,11 176,340,15 0,150,009 0,250,01 74,884,81 51,352,98 539,7244,36 174,1 17,62 805,8322,69 844,020,45 22,9 1,7 37,122,04 9,130,47 26,851,04 4,060,29 16,621,55 77921,01 817,5718,69 23377 Продолжение таблицы Амо ВР По результатам исследования у всех больных сахарным диабетом 2 типа до лечения определялись низкие уровни интегральных показателей функционального состояния,которые свидетельствуют о пониженных значениях уровня адаптации сердечно-сосудистой системы,показателя вегетативной и центральной регуляции,уровня психо-эмоционального состояния. Высокие показатели ПАПР и низкие ВПР, очень высокие уровни ИН отражают нарушение соотношения между парасимпатическим и симпатическим отделами вегетативной нервной системы. После приема в течение одного месяца по 0,75 мг в сутки на ночь за 1 час да сна ежедневно мелатонина у больных отмечается значительное улучшение самочувствия, нормализация процесса засыпания и продолжительности ночного сна, поднимается настроение, появляются положительные эмоции. Показатели вариационного анализа ритмов сердца,зависящие от деятельности ВНС, улучшаются, в некоторых случаях нормализуются. Таким образом, при сахарном диабете 2 типа выявляются значительные изменения показателей вегетативной нервной системы с преобладанием воздействия на организм парасимпатического отдела. Лечение мелатонином нормализует показатели ВНС, соответственно улучшается состояние здоровья пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Клинический пример Пациент . 50 лет, с диагнозом Сахарный диабет 2 типа, средней степени тяжести, в состоянии субкомпенсации. Диабетическая полинейропатия. Находился на стационарном лечении в КазНИИ кардиологии, затем проводилось динамическое амбулаторное наблюдение с контролем вегетативного статуса. При поступлении в стационар пациент предъявлял жалобы на сухость во рту, головные боли, общую слабость, потливость, нарушение сна,боли и чувство замерзания, чувство ползания мурашек в нижних конечностях, отечность лица периодически, повышение АД до 170/100,периодически учащенное сердцебиение,раздражительность, вспыльчивость, гипергликемию до 10,0 - 12,0 ммоль/л на фоне приема Диабетона МР (гликлазид 30 мг) по 2 табл в сутки, Сиофор(метформин 500 мг) по 1 таб на ночь, моноприл 10 мг утром. Из истории заболевания сахарный диабет и артериальная гипертония выявлены 2 года назад,лечился амбулаторно,регулярно посещал эндокринолога. Объективно состояние удовлетворительное,телосложение гиперстеническое, избыток массы тела, кожные покровы суховаты, слизистые несколько бледные, сердечные тоны приглушены,ритм правильный, АД 145/85, чес 60 в мин, в легких везикулярное дыхание,живот мягкий,безболезненный,умеренно вздут,симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон, стул склонен к запорам, диурез склонен к никтурии до 1 2 раз за ночь, при пальпации нижние конечности прохладные,пульсация сосудов несколько ослаблена. Обследование общий анализ крови - эритроциты(Э) - 3,86 х 10 /л (ниже нормативных показателей),гемоглобин (НВ) - 115 г/л (ниже нормативных показателей), цветной показатель крови (ЦПК) 0,89, лейкоциты (Л) - 3,6 х 109/л (ниже нормативных показателей) сегментоядерные (СЯ) - 66 лимфоциты (ЛФ) - 29 моноциты (М) - 4 палочкоядерные (ПЯ) - 1 скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 11 мм/ч. Биохимические анализы крови (БАК) общий белок (ОБ) - 76 г/л,мочевина -5,4 ммоль/л, креатинин - 80 ммоль/л,билирубин общий(АЛТ) 13,аспартатаминотрансфераза- 10. Коагулограмма протромбиновый индекс (ПТИ) 70, В-нафталовый тест - отрицательный,этаноловый тест - отрицательный, фибриноген - 3,33 г/л. Гликемический профиль 10,7 - 12,3 - 11,2 - 9,7 13,6 ммоль/л. Гликозилированный НВ - 7,5(норма 4,0 - 5,5 ). Липидограмма общий холестерин - 5,9 ммоль/л, альфа-холестерин -1,2 ммоль/л, триглицериды -2,9 ммоль/л, беталипопротеиды - 1,9 ммоль/л, бета-холестерин - 3,2 ммоль/л, коэффициент атерогенности - 3,5. Общий анализ мочи удельный вес (УД) -1022,белок - отр, плоский эпителий - 1-2-3 в поле зрения(п/з), лейкоциты - 3-4 в п/з. Анализ мочи по Зимницкому суточный диурез - 1200, дневной диурез - 580 мл, ночной диурез - 620 мл. УД - 10181022. Проба Реберга минутный диурез - 0,5 мл/мин креатинин крови - 83,0 мкмоль/л креатинин мочи 97,0 ммоль/л клубочковая фильтрация - 58,4 канальцевая реабсорбция - 99,2. Электрокардиограмма (ЭКГ) - ритм синусовый,число сердечных сокращений (чес) - 63 в мин,электрическая ось сердца (ЭОС) - горизонтальная,гипертрофия левого желудочка. Эхолокационная кардиография (ЭхоКГ) аорта не расширена,клапаны интактны, полость сердца не расширена,зона гипокинеза не выявлена, сократительная функция левого желудочка в пределах нормы,5 23377 умеренная гипертрофия межжелудочковой перегородки. УЗИ органов брюшной полости диффузные изменения паренхимы печени,поджелудочной железы, киста правой почки,расширение чашечно-лоханочной системы обеих почек, мочевой диатез. Данные обследования на системе комплексного компьютерного исследования функционального состояния организма человека ВПР -0,12 ПАПР 109,2 ИН - 635,0 ИВР - 237,5- 75013,0-14,7 50 -3- 25- 21 /- 0,83 Мо- 720 АМ 0 - 78,79 ВР -86 3. Исследования показателей вегетативного статуса до комбинированной терапии свидетельствуют о нарушениях вегетативной нервной системы у данного пациента. Проведенная терапия диетотерапия,дозированные физические нагрузки, диабетон МР по 2 таб в сутки, сиофор по 500 мг на ночь,моноприл по 10 мг в сутки, мелаксен 0,75 мг в сутки, тромбоасс 50 мг вечером после еды, симгал 10 мг на ночь, танакан по 1 табл 3 раза в день в течение 1 месяца. Обследование после проведения курса лечения пациент отмечает значительное улучшение самочувствия перестала беспокоить общая слабость,уменьшилась потливость,психоэмоциональная сфера нормализовалась, ночной сон стал полноценным, продолжительным, ночной диурез изредка до 1 раза в течение ночи, головные боли беспокоили очень редко, боли в ногах значительно уменьшились, АД в пределах 135/85 ммртст, в течение месяца не повышалось выше нормы, больной похудел на 2 кг, тургор кожи улучшился, по органам отмечается улучшение выслушивания тонов сердца. Обследование общий анализ крови - эритроциты(Э) - 5,24 х 1012/л (в пределах нормативных показателей), гемоглобин (НВ) - 130 г/л (в пределах нормативных показателей), цветной показатель крови (ЦПК) - 0,9, лейкоциты (Л)- 4,6 х 109/л (в пределах нормативных показателей) сегментоядерные (СЯ) - 64 лимфоциты (ЛФ) 27 моноциты (М) - 6 палочкоядерные (ПЯ) 3 скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 7 мм/ч. Биохимические анализы крови (БАК) общий белок(АЛТ) 12,аспартатаминотрансфераза- 9. Коагулограмма протромбиновый индекс (ПТИ) 71, В-нафталовый тест - отрицательный,этаноловый тест - отрицательный, фибриноген - 2,67- 5,5 ). Липидограмма общий холестерин - 5,1 ммоль/л,альфа-холестерин-1,3 ммоль/л,триглицериды -1,9 ммоль/л, бета-липопротеиды - 1,5 ммоль/л,бета-холестерин 2,5 ммоль/л,коэффициент атерогенности 2,8. Общий анализ мочи удельный вес (УД) -1015, белок - отр, плоский эпителий - 1-2-3 в поле зрения (п/з), лейкоциты - 2-3 в п/з. Анализ мочи по Зимницкому суточный диурез - 820, дневной диурез - 400 мл, ночной диурез - 420 мл. УД - 1014-1016. Проба Реберга минутный диурез - 0,6 мл/мин креатинин крови 79,0 мкмоль/л креатинин мочи - 93,0 ммоль/л клубочковая фильтрация - 55,7 канальцевая реабсорбция - 97,2. Электрокардиограмма (ЭКГ) ритм синусовый, число сердечных сокращений (чес)- 78 в мин, электрическая ось сердца (ЭОС) горизонтальная, гипертрофия левого желудочка. Данные обследования на системе комплексного компьютерного исследования функционального состояния организма человека ВПР -0,22 ПАПР 64,3 ИН- 199,6 ИВР - 187,5- 75833,5-29,2 50 -32- 362-108/ - 0,3 М 0- 720 АМ 0 - 46,13 ВР -161-8. После проведенной комплексной терапии с мелатонином наблюдается улучшение клинической картины и нормализация гемодинамических параметров электрокар диосигнала,функционального состояния парасимпатической и симпатической систем и синхронизация биологических ритмов (по аналитическим данным программно-аппаратного комплекса Омега Динамика М). Таким образом, при лечении больных сахарным диабетом и нарушением вегетативного статуса по предлагаемому способу происходит восстановление уровня мелатонина в крови в пределах физиологической нормы, устраняются нарушения вегетативной нервной системы,происходит нормализация биологических ритмов в организме,гемодинамических показателей. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ лечения сахарного диабета 2 типа,включающий комплексное введение основных препаратов, корректирующих углеводный обмен,отличающийся тем, что больным с нарушением вегетативного статуса дополнительно вводят препарат мелатонин в дозе не более 0,75 мг в сутки,однократно за 30-60 минут перед сном на ночь, в течение 1 месяца.