Комплекс о-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7-[2-(пиперазин-1-ил)этил]-3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан-9-она с β-циклодекстрином, обладающий местноанестезирующей активностью

(51) 61 31/439 (2006.01) 61 31/495 (2006.01) 61 31/724 (2006.01) 61 23/02 (2006.01) 07 295/03 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7-2-(пиперазин 1-ил)этил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с циклодекстрином,обладающему местноанестезирующей активностью и промежуточным продуктам его синтеза. Обензоилоксим 3-(3-этоксипропил)-7-2-(пиперазин 1-ил)этил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она формулыполучают ацилированием оксима 3-(3 этоксипропил)-7-2-(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она формулы солянокислым гидроксиламином. Комплекс соединения формулыпредложено получать взаимодействием О-бензоилоксима 3-(3 этоксипропил)-7-2-(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она формулыс эквимолярным количеством -циклодекстрина.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Искакова Тыныштык Кадыровна Малмакова Айгул Ербосыновна Пичхадзе Гурам Михайлович Кадырова Диляра Молдашевна Смагулова Гульмира Советбековна Раимкулова Камилла Бекмуратовна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Изобретение относится к области фармакологически активных веществ и полупродуктам их получения, конкретно к комплексу О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-72-(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с циклодекстрином формулы,обладающему местноанестезирующей активностью,и промежуточным продуктам его синтеза - Обензоилоксиму 3-(3-этоксипропил)-7-2-(пиперазин 1-ил)этил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она формулы Из используемых в настоящее время в качестве местноанестезирующих средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется лидокаин - гидрохлорид -диэтиламино 2,6-диметилацетанилида/Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.,1988, часть 1, с. 330-331/. Недостатком применяемых препаратов является их высокая токсичность в эксперименте на животных. Задачей изобретения является синтез комплекса О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7-2(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с циклодекстрином формулы,обладающего местноанестезирующей активностью. Технический результат изобретения - снижение токсичности,увеличение активности и расширение спектра биологического действия. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой,обладающим местноанестезирующей активностью,и промежуточными продуктами его синтеза - Обензоилоксимом 3-(3-этоксипропил)-7-2(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она формулы Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляются комплекс 3-(3-изопропоксипропил)-7-2-(пиперазин 1-ил)этил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана с циклодекстрином формулы , обладающий миелостимулирующей активностью Фармакологическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве местноанестезирующего средства. О-Бензоилоксим 3-(3-этоксипропил)-7-2(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она получают ацилированием оксима 3-(3-этоксипропил)-7-2(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она , полученного оксимированием 3-(3-этоксипропил)-7-2(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она формулы Соединения формулы ,представляют собой вязкие масла, растворимые в метаноле, этаноле,этилацетате и хлороформе. Комплекс соединения формулыпредложено получать взаимодействием О-бензоилоксима 3-(3 этоксипропил)-7-2-(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она формулыс эквимолярным количеством -циклодекстрина. Индивидуальность и строение заявляемых соединений подтверждены данными элементного анализа, тонкослойной хроматографии и ИК, ЯМР 13 С спектроскопии. Для получения комплекса О-бензоилоксима 3-(3 этоксипропил)-7-2-(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с циклодекстриномисходные соединения берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс представляет собой аморфный порошок,плавящийся выше 240 С с разложением. Пример 1. Оксим 3-(3-этоксипропил)-7-2-(пиперазин-1 ил)этил-3,7-диазабицикло-3.3.1 нонан-9-она . В 3-х горлую колбу объемом 250 мл,снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой,капельной воронкой помещают (в соотношении 3(3-этоксипропил)-7-2-(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он 2 пиридин 12,61,5) 4 г 3-(3-этоксипропил)-7-2(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-онав 40 мл этилового спирта и 1,4 мл (0,0084 М ) пиридина. При перемешивании добавляют 2,13 г (0,0146 М) солянокислого гидроксиламина. Реакционную смесь нагревают при температуре 110-120 С в течение 20 ч. После окончания реакции этиловый спирт упаривают на водоструйном насосе, растворяют в 20 мл воды и подщелачивают до 10,0-11,0. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над прокаленным 4. На следующий день осушитель отфильтровывают,растворитель упаривают на водоструйном насосе и получают 3,22 г (77 от теорет.) оксима 3-(3-этоксипропил)-72-(пиперазин-1-ил)этил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-онав виде светло-желтого масла,0,04 (А 2 О 3, элюент - бензолизопропанол 201). Вычислено С 61,19 Н 8,519,83. 183552. Найдено С 61,24 Н 8,43. ИК спектр 3248 , 1635 . Спектр ЯМР 13 С, м.д. (3) 33,5 37,3 (С 1,5),58,5 58,3 57,5 57,1 (С 2,4,6,8), 164,3 (С 9). О-Бензоилоксим 3-(3-этоксипропил)-7-2(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она 2 г (0,006 М) оксима 3-(3-этоксипропил)-7-2(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-онасмешивают с 40 мл абсолютного бензола и добавляют по каплям смесь 8 мл абсолютного бензола и 0,7 мл (0,0014 М) хлористого бензоила. Перемешивают, оставляют на 1 сутки. К реакционной смеси приливают 10 мл дистиллированной воды и нейтрализуют поташом до рН 10-11. Продукт экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над прокаленным 4. Осушитель отфильтровывают, растворитель упаривают на водоструйном насосе. Получают 1,93 г (75,1 от теорет.) О-бензоилоксима 3-(2 этоксипропил)-7-2-(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она в виде желтого масла(А 23,элюент бензолизопропанол 71). Вычислено С 65,65 Н 8,5315,32. 253953 Найдено С 65,63 Н 8,49. ИК спектр 1742 , 1634 . Комплекс О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)7-2-(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с циклодекстрином . Для получения комплекса включения смешивают растворы 1,12 г (0,00245 М) О-бензоил оксима 3-(3-этоксипропил)-7-2(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-онав 20 мл этилового спирта и 2,78 г (0,00245 М) циклодекстрина в 30 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают 3,49 г комплекса включения О-бензоилоксима 3-(3 этоксипропил)-7-2-(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с циклодекстриномв виде белого порошка,плавящегося с разложением выше 240 С. Найдено,С 50,53 Н 6,854,39. С 67109538 Вычислено,С 50,50 Н 6,894,33. Исследование биологической активности Комплекс О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)7-2-(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с циклодекстриномпод лабораторным шифром МАВ-171 был изучен на местноанестезирующую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями лидокаина,новокаина и тримекаина. Результаты исследования представлены в таблицах 1-3. Острая токсичность исследована при однократном подкожном введении соединения и эталонных препаратов белым беспородным мышам обоего пола, массой 17-22 г. Результаты опытов по изучению острой токсичности показали, что МАВ 171 оказался в 36,7 раз менее токсичным, чем дикаин, 3,2 раза, чем новокаин, в 6,1 раз, чем лидокаин и в 4 раза, чем тримекаин (таблица 1). Таблица 1 Острая токсичность МАВ-171, новокаина, лидокаина тримекаина и дикаин при внутрибрюшинном введении мышам Тримекаин 378,219,4 Лидокаин 248,618,4 Новокаин 480,09,8 Дикаин 41,51,9 Примечания Р 1 -коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином Р 2 - по сравнению с лидокаином Р 3 - по сравнению с новокаином Инфильтрационная анестезирующая активность изучалась методом Бюльбринг-Уэйда на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см) внутрикожно вводили в объеме 0,2 мл изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов. Местноанестезирующая активность оценивалась 6-8 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притупленной инъекционной иглой, сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4, через каждые 5 минут, в течение 30 минут. Определялась глубина(среднее из 6 опытов, максимальный индекс - 36),длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Активность соединений сравнивалась с эталонными препаратами - с тримекаином, лидокаином и новокаином в соответствующих концентрациях. Результаты исследований обработаны статистически. Все соединения испытывались в 0,25 растворах. Как видно из данных таблицы 3,соединение МАВ-171 оказало довольно выраженный эффект. Таблица 2 Анестезирующая активность МАВ-171 при инфильтрационной анестезии по методу Бюльбринг и Уйэду 0,25 Длительность полной анестезии,Общая длительность Индекс анестезии М мин анестезии (мин), (М) р 10,05 р 10,05 р 10,05 МАВ-171 31,50,8 р 20,001 18,31,63 р 20,05 40,04,9 р 20,05 р 30,001 р 30,01 р 30,05 Тримекаин 32,11,5 20,01,7 38,31,05 Лидокаин 23,10,9 14,20,8 30,80,8 Новокаин 25,01,0 10,01,2 29,11,5 Примечания р 1 - коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином р 2 - по сравнению с лидокаином р 3 - по сравнению с новокаином Соединение,препараты МАВ-171 вызывает анестезию примерно одинаковой силы с тримекаином. Индекс анестезии МАВ-171 статистически достоверно превышает по этому показателю лидокаин и новокаин в 1,36 и в 1,26 раза соответственно. МАВ-171 по длительности полной анестезии примерно соответствует тримекаину и превосходит по этому показателю лидокаин и, особенно, новокаин (соответственно в 1,28 и 1,8 раза). Модель проводниковой анестезии. Модифицированный метод отдергивания хвоста крыс. Методбыл разработан на кафедре фармакологии Санкт-Петербургского медицинского 4 университета им. академика И.П. Павлова. Он позволяет определить скорость наступления анестезии, ее глубину, продолжительность полной анестезии и общую продолжительность анестезирующего действия препарата. Активность соединений и препаратов сравнения изучалась в 1 растворах. Исследование проводилось на беспородных белых крысах-самцах, массой 200250 г. Принцип метода заключался в регистрации латентного периода отдергивания хвоста при термическом воздействии на его среднюю часть сфокусированным пучком света от оптоэлектронного анальгезиметра ТФ-003 до и после анестезии. Интенсивность термического ноцицептивного воздействия была отрегулирована таким образом,чтобы исходные реакции отдергивания хвоста возникали с латентным периодом в интервале 3-6 секунд. Для изучения проводниковой анестезии раствор соединения или препарата в объеме 1,0 мл вводился под кожу хвоста в область нанесения термического воздействия. Животным контрольной группы вводили тем же способом и в том же объеме физиологический раствор. Первое тестирование проводилось через 5 минут после инъекции,последующие - через каждые 10 минут до полного восстановления пороговых величин. За полную анестезию принималось удлинение латентного периода в два раза. МАВ-171 вызывает полную анестезию продолжительностью 21,665,16 мин. По общей продолжительности действия МАВ-171 превышал новокаин в 3,36 раза, тримекаин в 2,5 раза, а лидокаин в 1,58 раза (таблица 3). Таблица 3 Показатели проводниковой анестезии на модели отдергивания хвоста 1 раствор Длительность полной анестезии (мин) Общая продолжительность действия (мин) р 10,05 р 10,001 МАВ-171 21,665,16 р 20,05 142,338,59 р 20,01 р 30,05 р 30,001 Тримекаин 47,38,4 56,912,8 Лидокаин 65,018,4 90,018,4 Новокаин 35,27,1 42,313,6 Примечания 1 - коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином р 2 - по сравнению с лидокаином р 3 - по сравнению с новокаином. Соединение,препарат В результате проведенных исследований установлено, что МАВ-171 в сериях опытов по изучению инфильтрационной и проводниковой анестезии проявил себя как высокоактивное соединение, превышающее активность эталонных препаратов по ряду показателей. Кроме того, он оказался малотоксичным в сравнении с эталонными препаратами. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комплекс О-бензоилоксима 3-(3 этоксипропил)-7-2-(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с циклодекстрином формулы,являющийся промежуточным продуктом соединения формулы . 3. Оксим 3-(3-этоксипропил)-7-2(пиперазин-1-ил)этил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она формулы являющийся промежуточным соединения формулы .