Комплекс О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7-циклопропилметил-3,7-диазабицикло(3.3.1)нонан-9-она с В-циклодекстрином

(51) 07 471/08 (2006.01) 61 31/439 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Регистр лекарственных средств России//Энциклопедия лекарств, 8 изд 2001. с.879(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ и полупродуктам их получения,конкретно к комплексу Обензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7-циклопропилметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с циклодекстрином, которое получают взаимодействием 3-(2-этоксиэтил)-7-циклопропилметил 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она с циклодекстрином. Показано, что заявленный комплекс обладает выраженным анальгетическим действием.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Искакова Тыныштык Кадыровна Астафьев Руслан Васильевич Тогызбаева Нурила Абилкайровна Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы Ю Валентина Константиновна Шин Светлана Николаевна Ихсанова Зинаида Абылгазиевна(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле,металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан 21464 Изобретение относится к области фармакологически активных соединений, конкретно к комплексу О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7 циклопропилметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9 она с -циклодекстрином формулы Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединения является малеат 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана,обладающий местноанестезирующей и противоаритмической активностью (патент РК 10442, кл. 07 471/08, А 61 К 31/439, А 61 Р 9/06, 32/ 02/ (07471/08, 22100) Из известных наиболее близким к заявляемому комплексу являются комплекс включения циклодекстрина с -тирозилаланил-глицил-метилфенил-аланил-глицил-изопропиламидом,обладающим противовоспалительным и обезболивающим действием (ЕР 1174152-А 1, кл. А 61 К 047/48, 23.01.2002). Из используемых в настоящее время в качестве анальгетических средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется трамал гидрохлорид транс 2(диметиламино)метил-1-(3-метоксифенил)циклогексанол (Регистр лекарственных средств России,Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с.879). Недостатком применяемого препарата трамала является высокая токсичность и отсутствие полной анальгезии в эксперименте на животных. Задачей изобретения является синтез нового производного 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана,обладающего фармакологической активностью. Технический результат изобретения увеличение анальгетической активности и появление полной анальгезии в эксперименте на животных. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой Анальгетическая активность соединения предполагает использование его в медицине в качестве средства для обезболивания. Комплекс О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7 циклопропилметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9 она с -циклодекстрином получают взаимодействием эквимолярных количеств гидрохлорида О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7-циклопропилметил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-она и -циклодекстрина. Заявленное соединение представляет собой аморфный порошок, растворимый в воде и этаноле. Образование и индивидуальность заявляемого комплекса подтверждены данными элементного анализа и ИК-спектроскопии. Пример. Комплекс включения гидрохлорида О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7 -циклопропилметил-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-онас -циклодекстрином. Смешивают горячие растворы 0,40 г (0,0010 М) гидрохлорида О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7-циклопропилметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-онав 30 мл этилового спирта и 1,13 г-циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают 1,53 г комплекса включения гидрохлорида О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7 циклопропилметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9 она с -циклодекстрином в виде аморфного порошка, разлагающегося выше 240 С. Вычислено,С- 50,16 Н - 6,70- 2,78. С 631013 О 38. Найдено,С- 50,36 Н - 6,70- 2,83. Результаты фармакологических испытаний Комплекс включения гидрохлорида Обензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7-циклопропилметил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-онас циклодекстрином под лабораторным шифром НА 332 изучен на анальгетическую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями трамала. Результаты исследования представлены в таблицах 1,2. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 17-23 грамма. Результаты испытаний, представленные в таблице 1, свидетельствуют, что токсичность НА 332 в два раза ниже токсичности трамала. 21464 Таблица 1 Острая токсичность НА-332 и трамала при внутрибрюшинном введении белым мышам Препарат ЛД 50, мг/кг НА-332 350,044,10 Трамал 17530,15 Анальгетическая активность НА-332 исследована на крысах на модели - в дозе 1 мг/кг при внутрибрюшинном введении в сравнении с трамалом по показателям время наступления эффекта,продолжительность анальгезии,продолжительность полной анальгезии (таблица 2). Данные таблицы 2 свидетельствуют, что НА-332 обладает отчетливо выраженной анальгетической активностью. При этом НА-332 по продолжительности эффекта в 2,8 раза превышает трамал. Кроме того, в эксперименте у трамала не наблюдалось развития полной анальгезии, в то время как продолжительность полной анальгезии НА-332 составляет 166,723,2 мин. Время наступления эффекта 5 минут 5 минут Таким образом, НА-332 показал большую, чем трамал, анальгетическую активность, при этом достигается полная анальгезия и, как следствие, НА 332 обладает большей широтой фармакологического действия. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комплекс О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)7-циклопропилметил-3,7-циазабицикло 3.3.1 нонан 9-она с -циклодекстрином формулы