Гидрокси- и полигидрокси- производные кумарина, проявляющие антивирусную активность, и способ их получения

(51)7 07 311/56, 61 31/352, 61 31/18 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Настоящее изобретение относится к новым гидрокси- и полигидрокси-производным кумарина, конденсированным с диальдегидами и альдегидными кислотами, общих формул 1 в которых 124-гидроксикумарин 124,7-дигидроксикумарин 124,5,7-тригидроксикумарин 14-гидроксикумарин, 2-СН(ОН)СН 3. Объектом изобретения также является способ получения гидрокси- и полигидрокси-производных кумарина, конденсированных с диальдегидами и альдегидными кислотами. Новые гидрокси- и полигидрокси-производные кумарина проявляют антивирусную активность в отношении вируса ВИЧ-1. 9626 При исследованиях с целью поиска новых соединений, обладающих антивирусным действием против вирусов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, вызывающих СПИД, некоторые производные 4-гидроксикумарина, например, фенопрокумон, обнаружили значительную активность (и др., . .. 40 (1997) 1149). Это изобретение послужило мощным толчком к дальнейшим исследованиям новых производных гидроксикумарина, которые позволили синтезировать 3,3,3,3-(1,4-диметиленфенил)тетракис 4-гидроксикумарин, имеющий антивирусную активность 501,5 мкМ (Н.и др.,. . . 40 (1997) 242). Следует особо отметить, что производные гидроксикумарина могут использоваться как оральные непептидные ингибиторы протеазы и интегразы ВИЧ-1, и некоторые из указанных производных достигли первого и второго этапа клинических испытаний. На основе приобретенного опыта авторы изобретения получили серию новых гидрокси- и полигидрокси-производных кумарина, чтобы найти еще более активные препараты с выраженной антивирусной активностью против вирусов ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Настоящее изобретение относится к новым гидрокси- и полигидрокиси-производным кумарина,конденсированным с диальдегидами и альдегидными кислотами общих формул 1 в которых 124-гидроксикумарин 124,7-дигидроксикумарин 124,5,7-тригидроксикумарин 14-гидроксикумарин, 2-СН(ОН)СН 3. Объектом изобретения также является способ получения гидрокси- и полигидрокси-производных кумарина, конденсированных с диальдегидами и альдегидными кислотами, обладающих антивирусной активностью. В соответствии с настоящим изобретением новые гидрокси- и полигидрокси-производные кумарина,конденсированные с диальдегидами и альдегидными кислотами, общих формул , ,иполучают, исходя из гидрокси- и полигидроксикумарина формулы 123 ОН,путем реакции конденсации в этаноле или ледяной уксусной кислоте с диальдегидами или альдегидными кислотами формул Х 4-гидроксикумарин (10,00 г 61,7 ммоль) растворили в ледяной уксусной кислоте (70,0 мл) и к этому раствору добавили 30 водный раствор глиоксаля(2,75 мл 17,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения 5 часов. После охлаждения получили желтый осадок (7,21 г 70 ), и его перекристаллизовали из ледяной уксусной кислоты. Температура плавления (Т. п.) - 298-300 С. Анализ вычислено для 3822 О 12 С 68,06 Н 3,31. получено С 68,33 Н 3,12./ 671 (М)/-1 3447 1719 1637 1607 761. Пример 2 3,4-ди(4-гидроксикумарин)-гексан-2,5-диол 4-гидроксикумарин (10,00 г 61,7 ммоль) растворили в 96 этаноле (50,0 мл) и к этому раствору добавили 30 водный раствор глиоксаля (2,75 мл 17,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения 15 минут. Полученный белый осадок отфильтровали под вакуумом и промыли несколько раз горячим 96 этанолом (6,05 г 58 ). Т.п. - 309-310 С. Новые гидрокси- и полигидрокси-производные кумарина в соответствии с настоящим изобретением проявляют антивирусную активность в отношении вируса ВИЧ-1. Изобретение иллюстрируется на следующих примерах, которые ни в коем случае не ограничивают область его применения. Пример 1 3,3,3,3-этилентетракис 4-гидроксикумарин/-1 3389 2981 1721 1669 1640 1236 761. Пример 3 3,3,3,3-этилентетракис 4,7-дигидроксикумарин К раствору 4,7-дигидроксикумарина (2,50 г 14,0 ммоль) в абсолютном этаноле (10,0 мл) добавили водный раствор глиоксаля (0,65 мл 3,86 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения 4 часа при удалении этанола во время реакции, после охлаждения его выдержали в течение ночи при -13 С, и полученный светло-желтый осадок отфильтровали под вакуумом (1,20 г 47 ). Его перекристаллизовали из смеси ,-диметилформамида с ледяной уксусной кислотой (11). Т.п.300 С. Х Анализ вычислено для С 38 Н 22 О 16 С 62,13 Н 3,02. получено С 62,39 Н 2,65./ 735/-1 34351720 1630 1601 760. Пример 4 3,3,3,3-этилентетракис 4,5,7-тригидроксикумарин К раствору 4,5,7-тригидроксикумарина (2,00 г 10,3 ммоль) в абсолютном этаноле (10,0 мл) добавили 30 водный раствор глиоксаля (0,50 мл 2,84 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения 30 минут и затем выпарили одну третью часть объема. К остатку в колбе добавили низкокипящий петролейный эфир, затем перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре, в результате чего желеобразный раствор превратился в мелкокристаллический оранжево-коричневый осадок (1,44 г 70 ). Его перекристаллизовали из смеси 96 этанола с ледяной уксусной кислотой (11). Т.п. 300 С. Х Анализ вычислено для С 38 Н 22 О 20 х 2 О С 55,89 Н 2,96. получено С 55,53 Н 3,32./ 799 (М) Пример 5 3,3,3,3-(1,4-диметиленфенил)тетракис 4,5,7 тригидроксикумарин К раствору 4,5,7-тригидроксикумарина (3,00 г 15,5 ммоль) в 96 этаноле (15,0 мл) добавили терефтальдиальдегид (0,57 мл 4,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения 30 минут с образованием большого количества гелеобразного осадка. Полученный осадок отфильтровали в вакууме и затем перенесли в колбу, в которую добавили диизоприловый эфир (30,0 мл) с перемешиванием в течение одного часа при комнатной температуре. Полученный оранжево-красный осадок отфильтровали и высушили (2,92 г 86 ). Т.п. - 228230 С. Х Анализ вычислено для С 44 Н 26 О 20 С 60,42 Н 3,00. получено С 60,37 Н 2,76./ 875 (М)/-1 33801648 1622 1601 1260 760. Пример 6 3,3,3,3-(1,3-диметиленфенил)тетракис 4,5,7 тригидроксикумарин К раствору 4,5,7-тригидроксикумарина (3,00 г 15,5 ммоль) в 96 этаноле (15,0 мл) добавили изофталдиальдегид (0,57 мл 4,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения 3,5 часа с образованием большого количества гелеобразного осадка. Полученный осадок отфильтровали в вакууме и затем перенесли в колбу, в которую добавили диизоприловый эфир (150,0 мл) с перемешиванием в течение 30 минут при комнатной температуре и затем еще один час с обратным холодильником. Полученный охлаждением красно-коричневый осадок отфильтровали и высушили (3,33 г 98 ). Т.п. 300 С. Х Анализ вычислено для С 44 Н 26 О 20 С 60,42 Н 3,00. получено С 60,48 Н 3,04. 3 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гидрокси- и полигидрокси- производные кумарина, конденсированные с диальдегидами или альдегидными кислотами, общей формулы Х К раствору 4,7-дигидроксикумарина (4,00 г 22,5 ммоль) в 96 этаноле (50,0 мл) добавили терефтальальдегидную кислоту (1,86 г 1,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выпарили до половины ее объема и выдержали в течение ночи при-13 С. После фильтрации в вакууме был получен бледно-желтый осадок (2,84 г 52 ), который был перекристаллизован из 20 этанола. Т.п. - 239242 С. Анализ вычислено для С 26 Н 16 О 10 х 2 С 61,66 Н 3,58. получено С 61,32 Н 3,56./ 489 (М) Х К раствору 4,5,7-тригидроксикумарина (2,00 г 10,3 ммоль) в 96 этаноле (10,0 мл) добавили терефтальальдегидную кислоту (0,85 г 5,67 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выпарили до половины ее объема и оставили на ночь при -13 С, затем при помешивании добавили воду (20,0 мл) и охладили внешним воздействием льда. Полученный осадок отфильтровали в вакууме (1,80 г 67 ). Т.п. - 278-280 С. Анализ вычислено для С 26 Н 16 О 12 С 60,01 Н 3,10. получено С 59,73 Н 3,34./ 521 (М) 9626 10. Способ получения соединения общей формулыпо п. 1, заключающийся в том, что соединение общей формулы в которойпредставляет ОН,икаждый представляют Н или 1 и 3 каждый представляют ОН,2 представляет Н или 1, 2 и 3 каждый представляют ОН, конденсируют в этаноле или ледяной уксусной кислоте с диальдегидами или альдегидными кислотами формул , ,или 1 11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что проявляет антивирусную активность в отношении вируса ВИЧ-1.