Алкильные производные тразодона, промежуточное соединение и фармацевтическая композиция

(51)6 07 471/04, 07 241/04,07 241/08, 07 229/16,61 31/44 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к алкил-производным тразодона, обладающим фармакологической активностью, фармацевтическим составом, содержащим их, и промежуточным соединениям, используемым при их получении. 9576 Настоящее изобретение касается новых алкилпроизводных тразодона, обладающих фармакологической активностью, фармацевтических форм,содержащих его, и промежуточных соединений, используемых при его изготовлении. Тразодон формулы (Т) является лекарственным веществом, известным более двадцати лет и широко используемым как антидепрессант. С другой стороны, некоторые авторы сообщали также о некоторой диазепинподобной клинической активности этого вещества (, 4 . (1981. Хотя механизм действия тразодона полностью еще не понятен, считается определенным, что его действие связано с включением в систему аминергического переноса центральной нервной системы. Изучение химических взаимодействий показало, что тразодон проявляет определенную степень влияния на следующие рецепторы где только один из радикалов , ,иявляется 1-3 С-алкильным, а в остальных -позициях находится незамещенный Н, переведенное в солевую форму физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, имеет меньшее сродство к адренергическим рецепторам (см. следующую таблицу) Более того, соединения общей формулыпревосходят тразодон, даже если это касается 50. 50 3 600 Поэтому первым объектом настоящего изобретения является соединение формулы , где только один из радикалов , ,иявляется 1-3 Салкильным, а в остальных -позициях находится незамещенный Н и его соли, получаемые добавлением физиологически приемлемых органических или неорганических кислот. Примерами подходящих физиологически приемлемых неорганических и органических кислот являются соляная, бромистоводородная, фосфорная,серная, молочная, янтарная, щавелевая, уксусная,лимонная, бензойная, нафталин-2-сульфоновая, ади 2 Сигма 81,7 менее, чем 45,0 Серотонин 1 79,8 менее, чем 45,0 Серотонин 2 102,8 78,3 Гистамин 1 83,1 менее, чем 45,0 Серотонин 83,1 менее, чем 45,0 Действие на адренергические рецепторы (альфа 1 и альфа 2), по-видимому, ответственно за некоторые спорадические побочные эффекты тразодона,такие, как гипотензия и приапизм, несмотря на то,что, насколько нам известно, никакой психофармакологической активностью он не обладает. Неожиданно было обнаружено, что соединение формулы пиновая и пимелиновая кислоты. Соединения общей формулыбыли получены преимущественно в соответствии со следующей реакционной схемой. Реакционная схема 1 где , ,и- обозначения, принятые ранее, а Х - группа из ряда хлор, бром, -О-О 2 и 2, которая в ходе реакции уходит из состава молекулы. Стадия, показанная на реакционной схеме 1, в основном представляет собой алкилирование вторичной алифатической аминогруппы и может быть проведена в соответствии с традиционными методиками (. ,, 3 9576 Соединение формулывступает в реакцию преимущественно в форме соли щелочного металла,такой как, например, натриевая соль, описанная в патенте -3,381,009. В группе, уходящей из состава молекулы,2 и 2,иозначают, соответственно, алкильный и арильный радикалы (. ,, 3 ., ., ,312). Обычно- это метил,фенил, толил и пара-бром-фенил. Обычно реакция проходит между натриевой солью вещества формулыи веществом формулы в присутствии подходящего органического растворителя или смеси органических растворителей при температуре от 40 С до температуры кипения реакционной смеси. Такими растворителями могут быть ароматические углеводороды, алифатические спирты и их смеси. Из ароматических углеводородов предпочтительнее использовать бензол, толуол, ксилол. Из алифатических спиртов - бутиловый, -бутиловый,-бутиловый, изобутиловый, пентиловый и -пентиловый спирты. Из амидов преимущественно используется диметилформамид. Промежуточное соединение формулыявляется новым. Поэтому следующим объектом настоящего изобретения является вещество формулы , где , и Х - обозначения, принятые ранее. Промежуточные соединения общей формулымогут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой. Реакционная схема 2 где обозначения , ,ите же, что и выше. Стадия, показанная на реакционной схеме 2,преимущественно представлена добавлением вещества пиперазинового ряда формулык водному раствору бифункционального алкилирующего агента формулы -2 и подходящего производного щелочного металла. Вещество пиперазинового ряда формулыобычно растворяли в подходящем органическом растворителе, таком, как, например, ароматический углеводород или кетон. Примерами подходящего ароматического углеводорода являются бензол, толуол и ксилол, примерами кетона - ацетон или метилизобутилкетон. Подходящим производным щелочного металла являются карбонаты или гидроксиды натрия и калия. Вещество пиперазинового ряда формулы ,гдеуже известно (., 24, 764 (1959, тогда как вещества общей формулы, где Н и- это 1-3 С-алкил, являются новыми и могут быть получены в соответствии со сле дующей реакционной схемой. Реакционная схема 3 Замыкание кольца у 2(3-хлорфенил)-3,6 диазагексановой кислоты формулыс получением соответствующего пиперазинона формулыпредставляет собой обработку низшим эфиром хеноевой кислоты формулыс соответствующим конденсирующим агентом в присутствии растворителя. Роль конденсирующего агента может выполнять гидрид натрия, тионилхлорид и хлористый водород. Растворитель выбирается в зависимости от конденсирующего агента в соответствии с критерием,хорошо знакомым специалистам. Например, если конденсирующим агентом выбран , то подходящими растворителями являются ароматические углеводороды (бензол, толуол и ксилол), тогда как низшие галогенированные углеводороды (хлороформ или метиленхлорид) используются преимущественно, когда конденсирующим агентом выбран тионилхлорид. Последующее восстановление пиперазинона формулыс получением соответствующего пиперазина формулыпроводится с помощью традиционного восстанавливающего агента, такого, как алюмогидрид лития. Оба пиперазоновых соединения вещество формулыи замещенная по положению 2 (3 хлорфенил)-3,6-диазагексановая кислота формулы, гдеявляется 1-3 С-алкильным радикалом, также являются новыми. Поэтому они также являются объектами настоящего изобретения. Соединения формулымогут иметь асимметричный атом углерода. Поэтому еще одним объектом настоящего изобретения являются оба оптически активных изомера формулы , а также их смесь. Вещества формулынастоящего изобретения будут полезны во всех тех же областях терапии, где эффективен тразодон, например, при депрессии, но уже без его побочных эффектов, таких, как гипотензия и приапизм. В частности, вещества общей формулынастоящего изобретения являются весьма обещающими в лечении состояния повышенной возбудимости, тревоги и т. д. Для практического применения в терапии вещества общей формулыи их физиологически приемлемые соли можно использовать сами по себе, но предпочтительнее назначать их в форме фармацевтических составов. Упомянутые составы являются еще одним объектом настоящего изобретения и содержат терапевтически эффективное количество одного или более веществ формулыили их соли физиологически 3 9576 приемлемых кислот вместе с жидкими или твердыми фармацевтическими наполнителями, подходящими для общего или местного применения. Фармацевтические составы настоящего изобретения могут быть твердыми, как, например, таблетки, пилюли со сладкой оболочкой, капсулы, порошки, в виде медленно освобождающихся форм, полутвердыми, как свечи, кремы, мази или в жидкой форме (растворы, суспензии, эмульсии). Вдобавок к обычным наполнителям составы могут содержать другие необходимые фармацевтические добавки, такие, как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, соли, регулирующие осмотическое давление, буферы и агенты, придающие цвет и запах. В случае необходимости фармацевтические составы настоящего изобретения могут содержать другие совместимые активные компоненты, совместное назначение которых может быть терапевтически полезно. Для практического применения в терапии назначаемое к применению количество вещества формулыможет варьировать в широких пределах в зависимости от ряда факторов, таких, как особенности терапии, фармацевтический состав, порядок приема,вес тела и эффективность конкретного соединения,относящегося к настоящему изобретению, которое было использовано. Однако оптимальное эффективное количество можно легко оценить с помощью простых, обычных методик. В общем ежедневная дозировка веществ общей формулыдолжна варьировать преимущественно в интервале от 10 до 600 мг однако при отсутствии побочных эффектов она может быть увеличена до 1200 мг. Фармацевтические составы, относящиеся к настоящему изобретению, могут быть изготовлены в соответствии с традиционными для химиков-фармацевтов методиками, включающими смешивание,гранулирование, прессование, когда это необходимо,или различные виды смешивания и растворения ингредиентов для получения желаемого конечного продукта. В целях большей наглядности настоящего изобретения предлагаются следующие примеры. Пример 1 1-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин-2-один 9, рр.858-60 (1966, 60 мл этил-2-бромпропионата и 63 мл триэтиламина в 400 мл толуола довели до кипения и оставили остывать на 15 часов. После остывания раствор был промыт водой, высушен с помощью азеотропной дистилляции, после чего к нему постепенно добавляли 9 г гидридав виде 60 масляной суспензии. По мере добавления гидриданаблюдался спонтанный нагрев смеси. Реакционную смесь нагревали при 60 С (с внешним подогревом) и постоянном перемешивании в течение 1,5 часов и затем охлаждали. После до 4 бавления воды органическую фазу отделили, высушили и затем упарили под вакуумом. Остаток (48 г) подвергли дистилляции, после чего получили 35 г 1(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин-2-один (Ткип. 160 С при 0,5 мм рт. ст.). Его гидрохлоридная форма плавится при 170,5171 С. Пример 2 1-(3-хлорфенил)-3-этилпиперазин-2-один(формула , 25) Раствор 102 г -(3-хлорфенил)-этилдиамина,117 г этил-2-бромбутирата и 84 мл триэтиламина в 500 мл толуола довели до кипения и оставили на 6 часов. Раствор остыл, после чего был промыт водой,и растворитель удалили под вакуумом. Маслянистый остаток (175 г) суспендировали в 650 мл раствора 2 М , после чего смесь нагрели до 70 С при энергичном перемешивании до полного растворения остатка (примерно через 2 часа). Затем раствор подкислили и твердый осадок собрали с помощью фильтрации. Таким образом, была получена (3-хлорфенил)-2-этил-3,6-диазогексановая кислота (формула , этил) Тпл. - 207-208 С. Элементный анализ показал ее соответствие формуле 1217122. К раствору упомянутой выше кислоты в 1,8 л хлороформа по каплям добавляли 76,1 г тионилхлорида. Смесь кипятили в течение 3-х часов, затем растворитель упаривали, а остаток суспендировали в растворе 70 мл триэтиламина в 1,8 л толуола. Суспензию выдерживали 2 часа при 70 С и перемешивании, затем охлаждали, фильтровали для удаления гидрохлорида триэтиламина и упаривали под вакуумом. Остаток подвергли дистилляции и собрали фракции между 195 и 200 С при 0,3 мм рт. ст. Гидрохлоридная форма полученного вещества плавится при 149-152 . Пример 3 1-(3-хлорфенил)-3-этилпиперазин(формула , 25) К суспензии 31,5 г алюмогидрида лития в 650 мл этилового эфира добавляли по каплям (так, чтобы растворитель успевал остывать) и при энергичном перемешивании раствор 66 г пиперазинонового соединения из примера 2 в 350 мл этилового эфира. Добавив все, результирующую смесь довели до кипения и оставили остывать на 2 часа, затем избыток гидрида был разрушен водой и полученное таким образом органическое основание было затем выделено в соответствии с традиционными методиками. Гидрохлоридная форма полученного вещества,перекристаллизованная из изопропилового спирта,плавится при 179-181 С. Пример 4 1-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин(формула, СН 3) Все выполнялось в соответствии с процедурой,описанной в примере 3, но, используя пиперазиноновое соединение из примера 1, был получен 1-(3 9576 хлорфенил)-3-метилпиперазин. Его гидрохлоридная форма плавится при 178178,5 С (из этилацетата). Пример 5 1-(3-хлорфенил)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-пиперазин(формула , СН 3, ) К смеси 150 мл 1-бром-3-хлор-2-метилпропана,55 г карбоната калия и 4 мл воды, нагретой до 60 С, по каплям и при энергичном перемешивании добавляли раствор 40 г 3-хлорфенилпиперазина в 50 мл толуола. Затем реакционную смесь оставляли при перемешивании на 48 часов. После отфильтровывания осадка летучая компонента была удалена упариванием, а остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя с колонки смесью гексанэтилацетат 11. Таким образом было получено 25 г продукта, который затем использовался в последующих реакциях. Тпл. полученного вещества - 178-179 С (из изопропилового спирта). Пример 6 В соответствии с методикой, описанной в примере 3, соответствующие соединения формулыреагировали с соответствующим дигалогеналканом с получением следующих соединений формулы(формула , СН 3, ) Смесь 43 г продукта из примера 5, 23,6 г натриевой соли 1,2,4-триазол 4,3-а-пиридин-3-(2 Н)-один(итальянский патент на применение 27806/65),300 мл ксилола и 30 мл изобутилового спирта нагревали и оставляли остывать на 8 часов. Реакционная смесь была разбавлена равным объемом воды, и остаток, полученный удалением растворителя из органической фазы, был трансформирован в соответствующую гидрохлоридную форму 2 М соляной кислотой. После перекристаллизации из воды было получено 35 г продукта с Тпл.196-198 С. Элементный анализ и спектрофотометрические данные соответствовали структуре вещества, указанного в заголовке данного примера. Пример 8 В соответствии с методикой, описанной в примере 7, были получены следующие соединения формулы(этил, ) (из 1,2,4-триазол-(4,3-а)пиридина-3-(2 Н)-один и соединения формулы ,где этил, Н) Гидрохлорид, Тпл.180-182 С 2-3-4-(3-хлорфенил)-1-(2-метил)-пиперазинил-пропил-1,2,4-триазол-4,3-а-пиридин-3-(2 Н)один (СН 3, ) (из 1,2,4-триазол-4,3 а-пиридина-3-(2 Н)-один и соединения формулы ,где СН 3, ) Гидрохлорид, Тпл.189-190 С 2-3-4-(3-хлорфенил)-1-(3-метил)-пиперазинил-пропил-1,2,4-триазол-4,3-а-пиридин-3(2 Н)один (СН 3, ) (из 1,2,4-триазол-4,3 а-пиридина-3-(2 Н)-один и соединения формулы ,где 3, Н). Гидрохлорид, Тпл.178-180 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Алкильные производные тразодона общей формулы,в которой только один из , ,ипредставляет 1-3 алкил, а другие являются водородом,и их соли с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. 2. Соединение общей формулы в которойпредставляет водород, апредставляет С 1-С 3 алкил. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью, подобной тразодону, с уменьшенными побочными эффектами, включающая активный агент и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит соединение по п. 1 в эффективном количестве.